Ne vous laissez pas tromper par leur apparence :de la taille d'un dé à coudre, tacheté de couleurs gaies et spongieux, les grenouilles venimeuses abritent en fait certaines des neurotoxines les plus puissantes que nous connaissons. Avec un nouvel article publié dans la revue Science , les scientifiques font un pas de plus vers la résolution d'un casse-tête connexe :comment ces grenouilles évitent-elles de s'empoisonner ? Et la réponse a des conséquences potentielles pour la lutte contre la douleur et l'addiction.

La nouvelle recherche, dirigé par des scientifiques de l'Université du Texas à Austin, répond à cette question pour un sous-groupe de grenouilles venimeuses qui utilisent la toxine épibatidine. Pour empêcher les prédateurs de les manger, les grenouilles utilisent la toxine, qui se lie aux récepteurs du système nerveux d'un animal et peut provoquer une hypertension, convulsions, et même la mort. Les chercheurs ont découvert qu'une petite mutation génétique chez les grenouilles - un changement dans seulement trois des 2, 500 acides aminés qui composent le récepteur - empêche la toxine d'agir sur les propres récepteurs des grenouilles, les rendant résistants à ses effets mortels. Non seulement que, mais précisément le même changement est apparu indépendamment trois fois dans l'évolution de ces grenouilles.

"Être toxique peut être bon pour votre survie - cela vous donne un avantage sur les prédateurs, " dit Rébecca Tarvin, chercheur postdoctoral à UT Austin et co-premier auteur de l'article. "Alors pourquoi plus d'animaux ne sont-ils pas toxiques ? Notre travail montre qu'une grande contrainte est de savoir si les organismes peuvent développer une résistance à leurs propres toxines. Nous avons découvert que l'évolution a atteint ce même changement exact dans trois groupes différents de grenouilles, et cela, tome, est assez beau."

Il existe des centaines d'espèces de grenouilles venimeuses, dont chacun utilise des dizaines de neurotoxines différentes. Tarvin fait partie d'une équipe de chercheurs, dont les professeurs David Cannatella et Harold Zakon du Département de biologie intégrative, qui ont étudié comment ces grenouilles ont développé une résistance toxique.

Depuis des décennies, les chercheurs médicaux ont su que cette toxine, épibatidine, peut également agir comme un puissant analgésique non addictif. Ils ont développé des centaines de composés à partir de la toxine des grenouilles, dont un qui a avancé dans le processus de développement de médicaments jusqu'aux essais sur l'homme avant d'être exclu en raison d'autres effets secondaires.

La nouvelle recherche - montrant comment certaines grenouilles venimeuses ont évolué pour bloquer la toxine tout en conservant l'utilisation des récepteurs dont le cerveau a besoin - donne aux scientifiques des informations sur l'épibatidine qui pourraient éventuellement s'avérer utiles dans la conception de médicaments tels que de nouveaux analgésiques ou des médicaments pour lutter contre la dépendance à la nicotine.

"Chaque information que nous pouvons recueillir sur la façon dont ces récepteurs interagissent avec les médicaments nous rapproche un peu plus de la conception de meilleurs médicaments, " dit Cécilia Borghèse, un autre co-premier auteur de l'article et associé de recherche au Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research de l'université.

Changer la serrure

Un récepteur est un type de protéine à l'extérieur des cellules qui transmet des signaux entre l'extérieur et l'intérieur. Les récepteurs sont comme des serrures qui restent fermées jusqu'à ce qu'elles rencontrent la bonne clé. Quand une molécule avec juste la bonne forme arrive, le récepteur est activé et envoie un signal.

Le récepteur que Tarvin et ses collègues ont étudié envoie des signaux dans des processus tels que l'apprentissage et la mémoire, mais généralement seulement lorsqu'un composé qui est la "clé" saine entre en contact avec elle. Malheureusement pour les prédateurs des grenouilles, l'épibatidine toxique fonctionne également, comme un puissant passe-partout, sur le récepteur, détourner des cellules et déclencher une dangereuse explosion d'activité.

Les chercheurs ont découvert que les grenouilles venimeuses qui utilisent l'épibatidine ont développé une petite mutation génétique qui empêche la toxine de se lier à leurs récepteurs. Dans un sens, ils ont bloqué la clé squelette. Ils ont également réussi, par l'évolution, conserver un moyen pour que la vraie clé continue de fonctionner, grâce à une seconde mutation génétique. Dans les grenouilles, la serrure est devenue plus sélective.

Combattre la maladie

La façon dont le verrou a changé suggère de nouvelles façons possibles de développer des médicaments pour lutter contre les maladies humaines.

Les chercheurs ont découvert que les changements qui confèrent aux grenouilles une résistance à la toxine sans modifier leur fonctionnement sain se produisent dans des parties du récepteur proches de, mais ne touchez même pas à l'épibatidine. Borghèse et Wiebke Sachs, un étudiant invité, étudié la fonction des récepteurs humains et grenouilles dans le laboratoire d'Adron Harris, un autre auteur sur le papier et directeur associé du Waggoner Center.

"La chose la plus excitante est de savoir comment ces acides aminés qui ne sont même pas en contact direct avec le médicament peuvent modifier la fonction du récepteur d'une manière si précise, " dit Borghese. Le composé sain, elle a continué, "continue à travailler comme d'habitude, aucun problème du tout, et maintenant le récepteur est résistant à l'épibatidine. C'était fascinant pour moi."

Comprendre comment ces très petits changements affectent le comportement du récepteur pourrait être exploité par les scientifiques essayant de concevoir des médicaments qui agissent sur lui. Parce que le même récepteur chez l'homme est également impliqué dans la douleur et la dépendance à la nicotine, cette étude pourrait suggérer des moyens de développer de nouveaux médicaments pour bloquer la douleur ou aider les fumeurs à rompre l'habitude.

Retracer l'évolution

Travailler avec des partenaires en Équateur, les chercheurs ont collecté des échantillons de tissus de 28 espèces de grenouilles, y compris celles qui utilisent l'épibatidine, ceux qui utilisent d'autres toxines et ceux qui ne sont pas toxiques. Tarvin et entendre ses collègues Juan C. Santos de l'Université de St. John's et Lauren O'Connell de l'Université de Stanford ont séquencé le gène qui code le récepteur particulier de chaque espèce. Elle a ensuite comparé des différences subtiles pour construire un arbre évolutif représentant l'évolution du gène.

C'est la deuxième fois que Cannatella, Zakon, Tarvin et Santos ont joué un rôle dans la découverte de mécanismes qui empêchent les grenouilles de s'empoisonner. En janvier 2016, l'équipe a identifié un ensemble de mutations génétiques qui, selon eux, pourraient protéger un autre sous-groupe de grenouilles venimeuses d'une neurotoxine différente, batrachotoxine. Les recherches publiées ce mois-ci ont été fondées sur leurs découvertes et menées par des chercheurs de l'Université d'État de New York à Albany, confirmant que l'une des mutations proposées par UT Austin protège cet ensemble de grenouilles venimeuses de la toxine.