Les chercheurs ont développé un système qui identifie rapidement les régions au sein des protéines virales de la grippe qui subissent des mutations génétiques et infectent ensuite l'hôte, contribuant ainsi potentiellement au succès de la grippe. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans la revue _Cell Host &Microbe_.
"Le virus de la grippe évolue et change très rapidement", a déclaré l'auteur principal Sarah Fortune, PhD, professeur de microbiologie à Penn et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. "Nous savions que la séquence du génome viral changeait, mais nous ne connaissions pas très bien la relation entre les changements de séquence et la capacité du virus à se développer et à se transmettre chez l'homme.
"Dans cette étude, nous avons pu identifier et cartographier rapidement les parties du génome viral qui changeaient, et associer ces changements à la capacité de se répliquer et de se développer dans les tissus nasaux. Cela nous a permis d'identifier les zones du virus que nous devrions surveiller. pour surveiller comment il change et évolue au fil du temps, et mieux comprendre comment certaines souches peuvent réussir plus ou moins à devenir des souches saisonnières ou des virus pandémiques.
La grippe reste l'une des menaces de maladies infectieuses les plus urgentes au monde, provoquant des épidémies saisonnières qui entraînent une morbidité et une mortalité importantes à l'échelle mondiale. Les virus de la grippe saisonnière sont à eux seuls responsables d'environ 290 000 à 650 000 décès chaque année, tandis que les virus de la grippe pandémique ont provoqué certaines des pandémies les plus meurtrières de l'histoire moderne.
La capacité du virus de la grippe à provoquer des maladies chez l'homme dépend en grande partie des protéines virales qui interagissent directement avec les protéines de l'hôte humain. En particulier, le succès et la transmission de souches ou de variantes spécifiques de la grippe dépendent de leur capacité à se lier aux récepteurs cellulaires situés à la surface des cellules respiratoires, puis à se répliquer à l'intérieur de ces cellules. S’il est bien connu que les virus de la grippe évoluent génétiquement constamment, les chercheurs ont encore une compréhension limitée des mécanismes moléculaires spécifiques par lesquels les variants de la grippe exploitent la gamme d’hôtes humains et le système immunitaire.
Pour combler ce manque de connaissances, l'équipe de Fortune a développé un système moléculaire polyvalent pour créer rapidement des milliers de variantes génétiquement diverses du virus de la grippe, puis quantifier la capacité de chaque variante à se répliquer dans les cellules respiratoires humaines. Ils ont systématiquement introduit des mutations génétiques dans deux protéines virales clés – l’hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA) qui aident le virus à entrer et sortir des cellules. Ensuite, ils ont examiné ces grandes bibliothèques de mutants viraux à la recherche de variantes qui utilisaient mieux les mutations des protéines hôtes.
"Comme le virus de la grippe se réplique très rapidement et atteint des titres élevés, nous pouvons faire des expériences pour comprendre très rapidement les conséquences évolutives et fonctionnelles des mutations individuelles, par rapport à d'autres virus qui peuvent avoir de longs temps de génération ou des exigences de croissance complexes", a déclaré le co-senior auteur Christopher Lazear, PhD, professeur au Département de bioinformatique et de biostatistique du CHOP. "Nous utilisons cela comme un avantage dans nos études, nous permettant de réaliser des études approfondies et systématiques pour comprendre l'évolution du virus."
L'étude a révélé que les virus de la grippe peuvent exploiter efficacement les variations naturelles des protéines humaines pour acquérir de nouvelles fonctions qui améliorent leur capacité à infecter les cellules nasales. Les mutations au sein des protéines HA et NA à la surface du virus étaient spécifiquement liées à l'efficacité avec laquelle le virus était capable de pénétrer dans les cellules nasales humaines et de s'y répliquer, deux étapes nécessaires à la capacité de la grippe à se propager et à provoquer la maladie.
"Ces résultats fournissent un cadre pour disséquer rapidement les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le succès et la transmission de la grippe et, plus largement, de tout agent pathogène respiratoire", a déclaré Fortune. "En outre, notre système peut découvrir les déterminants de l'hôte de la susceptibilité à la grippe, ce qui pourrait fournir de nouvelles voies thérapeutiques pour prévenir largement l'infection par le virus de la grippe."
Parmi les autres co-auteurs de l'étude figurent :Katherine Brown, Elizabeth B. Creech, Hannah M. Bartsch et Scott Hensley de Penn; et James V. Seeley, Andrew L. Vaughan et Emily S. Crawford de CHOP.
La recherche a été soutenue par l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses (subventions NIAID-U19AI118610, NIAID-R01AI120994, NIAID-R21AI141445), les Pew Charitable Trusts et un prix de carrière du Burroughs Wellcome Fund pour les scientifiques médicaux.
