L'étude, publiée dans la revue Nature Microbiology, a révélé comment la pompe d'efflux AcrAB-TolC, présente sur la membrane externe de nombreuses bactéries, change de forme pour exporter des médicaments et fournir une résistance.
L’équipe internationale a utilisé la cryomicroscopie électronique pour imager la structure atomique de la pompe, fournissant ainsi la réponse tant recherchée sur la façon dont elle s’ouvre pour permettre l’efflux des antibiotiques.
Comprendre le mécanisme de la pompe AcrAB-TolC ouvre la voie à des traitements potentiels qui pourraient inverser la résistance bactérienne aux médicaments.
La pompe bactérienne est constituée de la protéine de fusion membranaire, AcrA, du transporteur multidrogue, AcrB, et du canal membranaire externe, TolC.
AcrB contient deux compartiments en forme d'entonnoir qui lient et exportent les antibiotiques.
Lorsque les antibiotiques entrent dans le premier compartiment, l’entonnoir change de forme, ce qui permet aux antibiotiques d’être transmis vers le deuxième entonnoir pour être exportés depuis la cellule.
Pour comprendre les changements structurels nécessaires pour pomper les médicaments hors de la cellule, les chercheurs ont utilisé des nanodisques, qui sont de minuscules disques de membrane lipidique, pour stabiliser les différents composants de la pompe dans leur environnement d'origine.
Ils ont trouvé une série d’intermédiaires révélant comment les deux compartiments de l’AcrB se déforment pour permettre aux antibiotiques d’être déplacés d’un entonnoir à l’autre.
Le professeur Michelle Chang de l'École de recherche en chimie de l'ANU et du Centre d'excellence ARC en imagerie moléculaire avancée a déclaré :« La pompe AcrAB-TolC est notoirement difficile à étudier en raison de sa nature dynamique et de son instabilité lorsqu'elle est retirée de la membrane cellulaire.
"Le fait de pouvoir générer des intermédiaires stables et d'observer les changements structurels en temps réel à l'aide de la cryo-EM nous a permis de comprendre le mécanisme de la pompe comme jamais auparavant.
"Cela ouvre la possibilité d'inhiber sa fonction et de bloquer l'efflux des antibiotiques, rétablissant ainsi l'efficacité des médicaments."
Le Dr Emma Taylor de l'École de recherche en chimie de l'ANU a déclaré :« L'utilisation de nanodisques nous a permis d'acquérir de nouvelles connaissances sur le fonctionnement de ces complexes protéiques membranaires.
"Cette étude fournit non seulement une richesse de connaissances sur ce complexe de pompe particulier, mais elle introduit également des méthodologies qui peuvent être appliquées à un large éventail de protéines membranaires à plusieurs composants."
L'équipe de recherche comprenait des scientifiques de l'ANU, de l'Université de Melbourne et de l'Université de l'Illinois à Chicago.
