Une chose que nous savons :après une infection, il est essentiel que nos cellules fabriquent de nouvelles protéines pour se défendre contre le virus.

Mais Talya Yerlici, chercheuse postdoctorale à la faculté de médecine Temerty de l'Université de Toronto, a récemment montré comment le SRAS-CoV-2 perturbe la fabrication des protéines.

Elle est la première auteure d'un article détaillant le processus récemment publié dans la revue Cell Reports. .

L'écrivaine Jenni Bozec s'est récemment entretenue avec Yerlici, qui travaille dans le laboratoire du professeur Karim Mekhail au département de médecine de laboratoire et de pathobiologie, à propos des résultats.

Qu'avez-vous découvert sur la façon dont le COVID-19 utilise les protéines ?

Le SRAS-CoV-2 nous rend malade notamment en utilisant une stratégie appelée « arrêt de l’hôte ». Cela signifie que même si le virus se copie, il ralentit également la production de composants vitaux au sein de nos cellules. En conséquence, notre corps met plus de temps à réagir à l'infection.

Lorsque le SRAS-CoV-2 pénètre dans nos cellules, il perturbe le processus de fabrication des protéines, essentielles au bon fonctionnement de nos cellules. Une protéine particulière du SRAS-CoV-2 appelée Nsp1 joue un rôle crucial dans ce processus. Cela empêche les ribosomes, la machinerie qui fabrique les protéines, de faire leur travail efficacement. Le virus est comme un saboteur intelligent à l'intérieur de nos cellules, s'assurant que ses propres besoins sont satisfaits tout en perturbant la capacité de nos cellules à se défendre.

Nous avons constaté que Nsp1 est efficace pour empêcher les ribosomes de fabriquer de nouvelles protéines, mais interfère également avec la production de nouveaux ribosomes. En fait, cela arrête la production des machines et la capacité de fabriquer les machines elles-mêmes – un double coup dur.

Pour ce faire, il bloque la maturation ou le traitement des molécules d’ARN spécialisées nécessaires à la construction des ribosomes. Cela ajoute une nouvelle couche de complexité à notre compréhension de l'interférence du SRAS-CoV-2 avec la cellule hôte.

Quel impact cette découverte pourrait-elle avoir sur le traitement des personnes atteintes du COVID-19 ?

En s'appuyant sur nos recherches publiées, il sera crucial de comprendre comment Nsp1 agit pour empêcher différents types de cellules, tissus et organes humains de produire des protéines lorsqu'ils sont infectés par différentes variantes du SRAS-CoV-2 et des coronavirus associés.

Les scientifiques ont travaillé pour trouver des médicaments de précision capables de contrecarrer Nsp1 et d’aider à lutter contre le virus SARS-CoV-2 en constante évolution. Ces médicaments visent à aider les cellules infectées à continuer de produire des protéines et à développer une réponse immunitaire robuste face à une infection. Les recherches en cours sur ces médicaments devraient désormais bénéficier de tests visant à déterminer s'ils peuvent empêcher Nsp1 d'interférer à la fois avec la production et la fonction des ribosomes, ce qui devrait aider à trouver des médicaments de précision plus efficaces.

Qu'est-ce qui vous a attiré vers cette ligne de recherche ?

Ce projet a démarré en raison des circonstances liées au confinement dû au COVID. Nous voulions contribuer à la lutte contre la pandémie. Cependant, comme je ne pouvais pas travailler physiquement dans le laboratoire, nous en avons profité pour analyser informatiquement des ensembles de données de séquençage de nouvelle génération depuis chez nous.

En examinant les ensembles de données publiés sur le séquençage de l’ARN, nous avons réalisé que les cellules infectées par le SRAS-CoV-2, par rapport aux cellules non infectées, peuvent avoir des difficultés à traiter les molécules d’ARN nécessaires à la construction des ribosomes. Grâce à cette analyse, en collaboration avec le Dr Mekhail, nous avons développé des hypothèses et conçu le projet.

J'ai eu le privilège de collaborer étroitement avec les membres talentueux du laboratoire Mekhail, notamment le groupe d'Alexander Palazzo du département de biochimie de Temerty Medicine et les laboratoires de Brian Raught et Razqallah Hakem au Princess Margaret Cancer Center (University Health Network).

Ce travail n'aurait pas été possible sans les efforts collectifs de notre équipe et de nos collaborateurs, et je suis reconnaissant pour leurs contributions. Mes responsabilités comprenaient la réalisation de nombreuses expériences pratiques et analyses bioinformatiques, l'analyse des résultats et la préparation de l'article pour examen par les pairs et publication.

Quels ont été les aspects les plus difficiles et les plus gratifiants de ce projet ?

La partie la plus difficile a été de mener des recherches pendant une pandémie mondiale, qui a présenté de nombreux obstacles logistiques :des routines de laboratoire perturbées aux limitations de la collecte et de l'utilisation d'échantillons infectés par le SRAS-CoV-2.

D’un autre côté, l’opportunité de contribuer à notre compréhension des mécanismes viraux du SRAS-CoV-2 et de faire la lumière sur des cibles thérapeutiques potentielles a été incroyablement enrichissante. Voir nos recherches aboutir à un article publié et savoir qu'elles pourraient éclairer les futures stratégies de lutte contre les coronavirus est profondément gratifiant.

Quels sont vos objectifs à long terme en tant que scientifique ?

En tant que chercheur indépendant dans mon futur laboratoire, je souhaite étudier comment les processus complexes de fabrication des ribosomes affectent la défense naturelle de l'organisme contre les virus. C'est un domaine que je trouve fascinant et qui présente de nombreuses opportunités d'exploration plus approfondie.

Une approche qui m'intéresse particulièrement consiste à intégrer le séquençage de l'ARN avec le CRISPR génétique et les criblages chimiques de petites molécules, ciblant des étapes distinctes de la biogenèse des ribosomes dans diverses infections ou conditions imitant une infection.

De telles approches intégrées sont prometteuses pour découvrir de nouveaux mécanismes sous-jacents à la régulation des réponses antivirales et devraient nous aider à trouver des moyens innovants et efficaces pour lutter contre les infections virales.