Et si les scientifiques pouvaient développer un analgésique à base d'opioïdes qui ne crée pas de dépendance et a des effets secondaires limités ?

Cela est possible sur la base des nouvelles découvertes d'une équipe internationale de scientifiques qui ont inclus les contributions des meilleurs chercheurs de l'USC Michelson Center for Convergent Bioscience.

L'équipe internationale a capturé la structure cristalline du récepteur opioïde kappa - essentiel pour soulager la douleur - en action à la surface des cellules du cerveau humain. Les chercheurs ont également fait une autre découverte importante :un nouveau composé à base d'opioïdes qui, contrairement aux opioïdes actuels, active uniquement le récepteur kappa opioïde, laissant espérer qu'ils puissent développer un analgésique sans risque de dépendance et, donc, aucune des conséquences dévastatrices et des effets secondaires qui l'accompagnent.

Les résultats ont été publiés le 4 janvier dans la revue Cellule . Ils sont un exemple de la façon dont les scientifiques de l'USC Michelson Center collaborent avec une gamme d'experts dans plusieurs disciplines pour mener des recherches révolutionnaires, y compris la dépendance aux opioïdes.

D'abord, ne fais pas de mal

Le défi actuel auquel sont confrontés les scientifiques dans la recherche et le développement de médicaments est double :développer de nouvelles alternatives pour soulager la douleur tout en minimisant les effets secondaires. Au milieu d'une crise de dépendance aux opioïdes, c'est un défi de taille, et c'est urgent. Plus d'un Américain sur 10 souffre de douleur chronique, selon les instituts nationaux de la santé. À la fois, des millions d'Américains sont accros aux opioïdes.

Commandé par des chercheurs de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, l'équipe de 24 scientifiques de cette dernière étude comprenait trois scientifiques de l'USC Michelson Center qui sont parmi les noms les plus reconnus dans la recherche sur les récepteurs spéciaux trouvés à la surface du neurone :Raymond C. Stevens, Vadim Cherezov et Vsevolod "Seva" Katritch. Tous trois sont affiliés à l'USC Dornsife College of Letters, Arts et Sciences.

Les récepteurs couplés aux protéines G, trouvé à la surface de la membrane, sont les gardiens de la communication avec les cellules et sont donc la cible visée de la plupart des thérapies. La solution à la douleur, la maladie et d'autres conditions commencent par comprendre - et voir très clairement - la structure des récepteurs lorsqu'ils sont inactifs et lorsqu'ils sont actifs, interagir avec un composé médicamenteux.

Typiquement, les scientifiques déterminent la structure des récepteurs en forçant les protéines dans un réseau cristallin qu'ils exposent ensuite aux rayons X. Essentiellement, ils veulent créer un modèle précis du récepteur lorsqu'il interagit ou non avec un composé médicamenteux.

Cependant, ces récepteurs couplés aux protéines G sont difficiles à capturer dans un état stabilisé avec la cristallographie aux rayons X traditionnelle. Comme des tout-petits qui se conduisent mal, ils sont très dynamiques, déplacer fréquemment et très fragile. C'est pourquoi Stevens, Cherezov et Katritch ont développé des techniques révolutionnaires pour cette classe spéciale de protéines qui ont conduit à une cristallographie plus précise.

Au niveau cellulaire, leur travail a conduit à une meilleure compréhension des récepteurs et de leurs comportements. D'un point de vue holistique, leurs recherches expliquent comment les humains réagissent aux médicaments. Par ailleurs, ils ont jeté les bases d'une nouvelle vague de thérapies qui sont beaucoup plus précisément ciblées que leurs prédécesseurs pour traiter les maladies et les affections avec moins d'effets secondaires imprévus.

Le pouvoir de trois

Stevens est un biologiste moléculaire et chimiste reconnu comme un pionnier dans la résolution des structures des récepteurs couplés aux protéines G. Il a développé une méthode d'expérimentation connue sous le nom de « cristallographie à haut débit » en biologie structurale, qui utilise la robotique, logiciels de traitement et de gestion de données, ainsi que des dispositifs de manipulation de liquides et des détecteurs pour effectuer des millions de tests.

Cherezov est un biologiste structural qui a développé de nouvelles façons de rassembler des protéines membranaires capricieuses comme les récepteurs couplés aux protéines G en cristaux bien comportés. Il utilise des lipides similaires à ceux trouvés dans les membranes cellulaires pour former une "phase cubique" spéciale. Cette technique garantit que les récepteurs se comportent comme s'ils n'avaient jamais quitté leur domicile sur la membrane, alors même qu'ils forment des cristaux.

La technologie Lipidic Cubic Phase a été appliquée avec succès à la majorité des GPCR qui ont été résolus, y compris la structure précédente du récepteur kappa opioïde dans son état inactif, selon Cherezov. En ajoutant un nanocorps stabilisant, les chercheurs sont capables de capturer la structure dans un état pleinement actif, il a dit.

Katritch, biophysicien et biologiste computationnel, a développé des modèles informatiques d'interactions de récepteurs avec des ligands qui activent ou inactivent des récepteurs. Cela permet aux scientifiques de tester rapidement les interactions des récepteurs avec des millions de ligands dans un laboratoire virtuel - son ordinateur - afin qu'ils puissent sélectionner les molécules qui ont les propriétés thérapeutiques les plus bénéfiques pour plus de tests.

Dans le cas du récepteur opioïde kappa, ses analyses informatiques ont permis aux scientifiques de modifier la chimie des ligands afin qu'ils finissent par développer des ligands qui n'affectent que le récepteur opioïde kappa.

Actuellement, la plupart des opioïdes se lient à plusieurs récepteurs opioïdes sur la membrane des cellules du cerveau, qui a son lot d'inconvénients. Ils soulagent la douleur mais provoquent une série d'effets secondaires, de la nausée à l'engourdissement, constipation, anxiété, dépendance sévère, hallucinations et même mort par dépression respiratoire.

Dans cette étude, les modèles informatiques ont révélé les formulations qui créeraient la liaison la plus forte entre le ligand et le récepteur kappa opioïde sans affecter les autres récepteurs.

Katritch a déclaré que les dernières recherches pourraient ouvrir la voie à une percée médicamenteuse majeure.

"Nous avons déjà trouvé la structure du récepteur opioïde kappa inactif très utile pour découvrir des candidats potentiels pour un nouvel analgésique, " dit Katritch. " Maintenant, avec la structure du récepteur actif, nous avons un modèle pour concevoir de nouveaux types d'analgésiques qui n'ont pas d'effets secondaires perturbateurs pour les patients et qui réduiraient le fardeau que la dépendance aux opioïdes fait peser sur la société."