Des tronçons d'ADN nouvellement décrits révèlent une nouvelle approche pour reprogrammer l'identité cellulaire à utiliser dans les études de médecine régénérative et un jour en clinique, selon une étude en Cellule moléculaire la semaine dernière par des enquêteurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie.

"Autrefois, la plupart des laboratoires, y compris le mien, utilisé des activateurs de gènes pour activer un nouveau programme pour changer l'identité dans une cellule donnée, " a déclaré l'auteur principal Ken Zaret, Doctorat, directeur du Penn Institute for Regenerative Medicine et professeur de biologie cellulaire et du développement. "Notre étude montre que dans certains cas, nous devrons désassembler la machinerie de répression génique d'une cellule pour activer des gènes importants afin de reprogrammer l'identité d'une cellule."

L'équipe a tenté de reprogrammer les cellules de la peau pour fabriquer de nouvelles cellules hépatiques. Les conversions d'un type de cellule à un autre ont généralement une faible efficacité, et cette étude identifie une raison pour laquelle. L'objectif à long terme de cette recherche préclinique est de pouvoir reconstituer le tissu hépatique malade avec du tissu sain dérivé d'un tissu différent, comme les cellules de la peau, du même individu dans un processus appelé reprogrammation cellulaire directe

Le laboratoire Zaret a démêlé une forme extrême de silençage génique, ouvrant des régions d'ADN étroitement enroulées qui sont difficiles à atteindre pour les activateurs pour activer certains gènes. Ils ont trouvé les régions en caractérisant une augmentation de la réticulation chimique due au fait que l'ADN est plus compacté dans l'échafaudage des régions réprimées des chromosomes.

"Pensez à un morceau de fil de pêche qui a été utilisé pendant un certain temps, avec plusieurs nœuds sur toute sa longueur, " dit Zaret. " Les zones nouées sont des régions plus facilement réticulées, les reflétant comme des zones d'ADN super-silencieuses."

Pour que le corps maintienne ses plus de 200 types de cellules différentes, les cellules doivent activer des gènes spécifiques à leur type tout en réprimant simultanément des gènes de types alternatifs. La plupart des gènes dans les régions d'ADN silencieuses (non disponibles pour être « lus » et transformés en une protéine) sont généralement des fonctions non utilisées par le type de cellule actuel. Zaret compare ça à une assurance pour que les cellules ne confondent pas leur identité, ce qui pourrait induire des problèmes tels qu'un contrôle incontrôlé, réplications de cellules cancéreuses, ou pour que les gènes du cerveau ou du foie ne soient pas exprimés dans les cellules de la peau, par exemple.

L'équipe a caractérisé les protéines qui aident à rendre les régions « nouées » et a découvert qu'elles étaient plus complexes que prévu. « Nous avons trouvé plus de types de protéines différentes que nous ne le pensions, " dit Zaret. Pour ce faire, ils ont activé l'activité de gènes autrefois réduits au silence dans des cellules de peau humaine cultivées en culture pour voir si le domaine noué s'ouvrirait plus facilement lorsque chacun était éliminé. Sur les 50 protéines testées, certains sont également mutés dans des troubles neurodégénératifs tels que la maladie de Lou Gehrig.

"Bien que la plupart des gènes de reprogrammation ne se trouvent pas dans ces régions super silencieuses de l'ADN, les gènes très importants sont; cela nous donne donc une nouvelle façon de penser à la reprogrammation, ", a déclaré Zaret. Le but ultime de leur étude est de trouver des moyens plus efficaces de reprogrammer un type de cellule en un autre en réveillant des gènes silencieux et en ajoutant des activateurs.