Un outil de dépistage largement utilisé déployé dans les premières phases de la découverte de médicaments pour éliminer les composés indésirables est faux si souvent qu'on ne peut pas lui faire confiance, selon des scientifiques de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill.
Les PAINS (ou composés interférentiels pan-assay) sont une source importante de faux positifs dans le processus de découverte de médicaments. Les PAINS sont des composés biologiquement actifs qui se font passer pour des candidats-médicaments potentiels lors du criblage initial à haut volume utilisé pour rechercher de nouveaux médicaments potentiels. PAINS fonctionne en perturbant la technologie de dosage utilisée dans le dépistage pour signaler l'activité biologique, mais ils ne sont pas actifs contre la cible biologique visée.
Il y a sept ans, une équipe de scientifiques a identifié un ensemble d'empreintes moléculaires qui, selon eux, pourraient être utilisées pour identifier les composés PAINS. Ils ont trouvé 480 fragments moléculaires qu'ils ont appelés alertes PAINS. La présence d'une alerte PAINS dans un composé signifiait que le composé était une DOULEUR. Les scientifiques pharmaceutiques étaient reconnaissants d'avoir enfin un outil facile à utiliser pour filtrer les PAINS hors du processus de découverte de médicaments. Pas si vite, dit Alex Tropsha, Doctorat., le K.H. Lee Distinguished Professor à l'UNC Eshelman School of Pharmacy.
Son équipe, dirigé par l'étudiant diplômé Stephen Capuzzi, a examiné de près la façon dont les 480 alertes PAINS ont été développées. Ils ont découvert que 328 des alertes – près de 70 % – avaient été créées à partir de seulement quatre composés ou moins chacune. Aucune conclusion viable ne doit être tirée à partir d'échantillons aussi petits, dit Capuzzi.
"Dans certains cas, un seul composé avec une certaine sous-structure a présenté un mauvais comportement, puis une alerte a été créée. Dans l'outil de dépistage PAINS, cette alerte s'applique à tout ce qui a une structure similaire, " a déclaré Capuzzi. "C'est comme quelqu'un qui a été mordu par un chien nommé Fido en supposant que chaque chien nommé Fido est dangereux."
Les chercheurs de l'UNC-Chapel Hill ont analysé des milliers de composés qui ont été testés dans des centaines d'expériences et ont montré que la majorité des composés signalés par des alertes PAINS ne présentent aucune tendance à interférer avec la technologie de dépistage des candidats médicaments et peuvent en fait être systématiquement inactifs malgré une vaste essai.
"Les DOULEURS sont réelles, et ils sont un vrai problème pour les chimistes médicinaux qui pourraient cribler des dizaines de milliers de composés par jour à la recherche d'un candidat médicament, " dit Tropsha. " Cependant, Les alertes PAINS signalent un grand nombre de bons composés comme PAINS. Nous avons également constaté que la présence d'alertes PAINS, contrairement aux attentes, n'a reflété aucune activité accrue au cours du processus de dosage. »
Lorsque vous contestez une idée populaire comme les alertes PAINS, les chercheurs de l'UNC-Chapel Hill devaient s'assurer qu'ils avaient raison de dire que le système était gravement défectueux, ils ont donc testé leur idée de manière approfondie.
D'abord, ils ont analysé des milliers de composés dans une base de données accessible au public de produits chimiques soigneusement testés et ont montré que de nombreux composés qui possèdent des sous-structures PAINS ne semblent pas réellement interférer avec la technologie de dépistage des médicaments.
Prochain, l'équipe a appliqué des filtres PAINS à un groupe de composés chimiques connus sous le nom de matière chimique noire. Les composés de ce groupe ont tous été testés plus de 100 fois chacun sans montrer aucune activité biologique. Ils, par définition, ne doit pas contenir d'alertes PAINS car les PAINS sont biologiquement actifs, mais l'équipe UNC a trouvé 109 alertes PAINS présentes dans 3, 570 composés de matière chimique noire examinés.
Finalement, L'UNC et d'autres chercheurs ont également observé que 87 médicaments approuvés par la FDA, dont 19 de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé, contiennent des alertes PAINS. Un exemple est la zidovudine, qui est utilisé pour prévenir et traiter le VIH/SIDA. Entre 2008 et 2011, la zidovudine a été prescrite plus d'un million de fois rien qu'aux États-Unis.
Eltrombopag, un traitement révolutionnaire approuvé par la FDA pour la thrombocytopénie, ou une faible numération plaquettaire, contiennent des alertes PAINS. Tadalafil aussi, mieux connu sous le nom de Cialis, qui a des ventes annuelles dépassant les 2 milliards de dollars et est approuvé pour traiter à la fois la dysfonction érectile et l'hypertrophie de la prostate.
"Les gens utilisent aveuglément les alertes PAINS, et s'ils continuent de le faire, de nombreux médicaments indispensables peuvent ne jamais être trouvés, " Tropsha a déclaré. " Les outils informatiques peuvent aider dans le processus de triage pour trouver de nouveaux composés médicamenteux, mais s'ils sont utilisés de manière inappropriée ou sans précaution, les mêmes outils pourraient empêcher les futurs médicaments d'être commercialisés."
Le groupe de Tropsha continue de travailler sur des approches informatiques qui prédisent de manière fiable les candidats-médicaments possibles tout en éliminant les candidats-médicaments improbables d'un examen plus approfondi. Leur étude a été publiée dans l'ACS Journal of Chemical Information and Modelling et a été sélectionné comme article ACS Editors' Choice.
