Pour la première fois, un composé synthétique a été fabriqué qui peut se lier à l'ADN dans les centrales énergétiques des cellules, en supprimant un gène associé aux maladies nerveuses et musculaires.

Les polyamides pyrrole-imidazole (PIP) sont des composés capables de lire des séquences d'ADN spécifiques à l'intérieur de cellules vivantes et de réduire au silence les gènes pathogènes. Ils empêchent les protéines, appelés facteurs de transcription, de la liaison à des parties spécifiques du brin d'ADN, supprimant ainsi la transcription de l'ADN en ARN.

La majeure partie de l'ADN se trouve dans le noyau. Mais les mitochondries, les centrales électriques de la cellule, hébergent également une petite quantité d'ADN. Les PIP sont capables de traverser la membrane nucléaire pour se lier à l'ADN nucléaire, mais sont incapables de traverser la membrane mitochondriale.

Une équipe, dirigé par Ganesh Pandian Namasivayam, de l'Institute for Integrated Cell-Material Science (iCeMS) de l'Université de Kyoto a réussi à rediriger le PIP pour traverser la membrane mitochondriale afin qu'il puisse accéder à son ADN et modifier la transcription des gènes.

Ils ont réalisé cet exploit complexe en complétant le PIP avec un « peptide pénétrant dans les mitochondries » (MPP), capable de franchir la barrière énergétique des mitochondries. Le PIP conjugué au MPP appelé MITO-PIP a été conçu pour bloquer un site de liaison spécifique pour le facteur de transcription mitochondrial A (TFAM). Le TFAM est essentiel pour gouverner le métabolisme mitochondrial et la synthèse énergétique, jouant un rôle dans la transcription d'un gène appelé ND6, dit Takuya Hidaka, le premier auteur de l'étude.

L'équipe a découvert qu'un MITO-PIP inhibiteur de TFAM lisait sélectivement une séquence d'ADN mitochondrial et provoquait une réduction de 60 % à 90 % de l'expression de ND6, selon la concentration utilisée. L'équipe a ensuite étiqueté les MITO-PIP avec une molécule qui devient fluorescente lorsqu'elle est exposée à la lumière et, à l'aide de microscopes spéciaux, ont confirmé qu'ils se localisaient à l'intérieur des mitochondries sans être présents dans les noyaux des cellules traitées.

ND6 est associé à plusieurs troubles mitochondriaux, dont la neuropathie optique héréditaire de Leber, qui entraîne une perte de la vision centrale, myopathie mitochondriale, faiblesse musculaire, crises d'épilepsie et difficultés d'apprentissage. D'où, le contrôle chimique de ces gènes associés à la maladie a un potentiel clinique dans la thérapie génique mitochondriale. « Nous prévoyons de développer une version avancée des MITO-PIP qui peuvent identifier et localiser uniquement à l'intérieur des mitochondries malades, " dit Ganesh.

"Notre étude de preuve de concept fournit une nouvelle plate-forme qui ouvre de nouvelles voies pour des ligands fonctionnels basés sur l'ADN capables de modifier le génome mitochondrial d'une manière spécifique à la séquence, " conclut le chercheur principal Hiroshi Sugiyama. L'étude a été publiée dans le Journal de l'American Chemical Society .