Ablestock.com/AbleStock.com/Getty Images
Dans le génome, les quatre nucléotides – adénine (A), cytosine (C), guanine (G) et thymine (T) dans l’ADN – servent d’alphabet qui code pour chaque protéine. Une mutation ponctuelle échange une de ces lettres contre une autre, une altération apparemment mineure qui peut avoir de profondes conséquences.
Lorsqu'un changement de base unique introduit un codon d'arrêt (UAA, UAG ou UGA) dans une séquence codante, le ribosome rencontre un signal qui arrête la traduction. Le polypeptide résultant est tronqué et manque de domaines fonctionnels critiques. Parce que le ribosome ne peut pas lire au-delà de l'arrêt prématuré, l'ARNm en aval n'est jamais traduit.
Les cellules disposent d'un système de contrôle de qualité appelé dégradation non-sensée. . Si l’ARNm contient un codon d’arrêt précoce, la machinerie NMD le signale pour une dégradation rapide. En éliminant les transcrits défectueux, la cellule empêche la production de protéines tronquées et potentiellement nocives. Cependant, cela signifie également que la protéine n'est tout simplement pas produite du tout.
Les mutations ponctuelles peuvent également modifier des éléments régulateurs non codants :promoteurs, amplificateurs ou sites de liaison aux facteurs de transcription. Un seul changement de nucléotide peut affaiblir ou abolir la liaison des facteurs de transcription, désactivant ainsi efficacement un gène et arrêtant complètement la synthèse des protéines.
L’effet d’une mutation non-sens dépend de l’endroit où elle se produit et de la protéine qu’elle perturbe. Une mutation près de l’extrémité 5’ d’un gène peut tronquer la majeure partie de la protéine, tandis qu’une mutation près de l’extrémité 3’ peut supprimer seulement une petite queue. Environ 15 à 30 % des maladies héréditaires humaines, de la mucoviscidose à l'hémophilie, sont attribuables à des mutations non-sens.
Comprendre ces mécanismes est essentiel pour diagnostiquer les troubles génétiques, concevoir des thérapies d'édition génétique et développer des médicaments ciblés capables de contourner ou de corriger les codons d'arrêt prématurés.