Deux équipes de recherche indépendantes ont réussi à régénérer les circuits cérébraux de souris en utilisant des neurones cultivés à partir de cellules souches de rat. Les deux études, publiées le 25 avril dans la revue Cell , offrent des informations précieuses sur la façon dont les tissus cérébraux se forment et présentent de nouvelles opportunités pour restaurer les fonctions cérébrales perdues en raison de la maladie et du vieillissement.

"Cette recherche contribue à montrer la flexibilité potentielle du cerveau dans l'utilisation de circuits neuronaux synthétiques pour restaurer les fonctions cérébrales", explique Kristin Baldwin, professeur à l'Université Columbia de New York et auteur correspondant de l'un des deux articles. L'équipe de Baldwin a restauré les circuits neuronaux olfactifs de la souris, les neurones interconnectés du cerveau responsables du sens de l'odorat, et leur fonction à l'aide de cellules souches de rats.

"Être capable de générer des tissus cérébraux d'une espèce à l'intérieur d'une autre peut nous aider à comprendre le développement et l'évolution du cerveau chez différentes espèces", explique Jun Wu, professeur agrégé au Southwestern Medical Center de l'Université du Texas à Dallas et auteur correspondant de l'autre article.

L'équipe de Wu a développé une plateforme basée sur CRISPR qui pourrait identifier efficacement les gènes spécifiques qui pilotent le développement de tissus spécifiques. Ils ont testé la plateforme en faisant taire un gène nécessaire au développement du cerveau antérieur chez la souris, puis en restaurant le tissu à l'aide de cellules souches de rat.

Les souris et les rats sont deux espèces distinctes qui ont évolué indépendamment pendant environ 20 à 30 millions d'années. Lors d'expériences précédentes, les scientifiques ont pu remplacer le pancréas de souris en utilisant des cellules souches de rat grâce à un processus appelé complémentation des blastocystes.

Pour que ce processus fonctionne, les chercheurs injectent des cellules souches de rat dans des blastocystes de souris – des embryons à un stade précoce – qui n'ont pas la capacité de développer un pancréas en raison de mutations génétiques. Les cellules souches de rat se sont ensuite développées pour former le pancréas manquant et complètent sa fonction.

Mais, à ce jour, la génération de tissus cérébraux à l’aide de cellules souches d’une espèce différente par complémentation des blastocystes n’a pas été rapportée. Désormais, en utilisant CRISPR, l'équipe de Wu a testé sept gènes différents et a découvert que l'inactivation de Hesx1 pouvait générer de manière fiable des souris dépourvues de cerveau antérieur.

L’équipe a ensuite injecté des cellules souches de rat dans des blastocystes de souris knock-out Hesx1, et les cellules de rat ont rempli la niche pour former un cerveau antérieur chez la souris. Les rats ont un cerveau plus gros que celui des souris, mais leurs cerveaux antérieurs se sont développés au même rythme et à la même taille que ceux des souris. De plus, les neurones du rat étaient capables de transmettre des signaux aux neurones voisins de la souris et vice versa.

Les chercheurs n’ont pas testé si le cerveau antérieur des cellules souches de rat modifiait le comportement des souris. "Il y a un manque de bons tests comportementaux pour distinguer les rats des souris", explique Wu. "Mais d'après notre expérience, il semble que ces souris dotées d'un cerveau antérieur de rat ne se comportent pas de manière inhabituelle."

Dans l'autre étude, l'équipe de Baldwin a utilisé des gènes spécifiques pour tuer ou faire taire les neurones sensoriels olfactifs de souris utilisés pour le sens de l'odorat et a injecté des cellules souches de rat dans les embryons de souris. Le modèle de silence imite ce que l’on observe dans les troubles neurodéveloppementaux, où certains neurones ne peuvent pas bien communiquer avec le cerveau. Le modèle meurtrier a entièrement supprimé les neurones, simulant des maladies dégénératives.

Ils ont découvert que la complémentation des blastocystes rétablissait les circuits neuronaux olfactifs de la souris différemment selon le modèle. Lorsque les neurones de souris étaient présents mais silencieux, les neurones de rat aidaient à former des régions cérébrales mieux organisées par rapport au modèle de destruction. Cependant, lorsque l'équipe a testé ces chimères rat-souris en les entraînant à trouver un cookie caché enfoui dans une cage, les neurones du rat étaient les plus efficaces pour sauver les comportements du modèle de mise à mort.

"Ce résultat vraiment surprenant nous permet d'examiner ce qui est différent entre ces deux modèles de maladie et d'essayer d'identifier des mécanismes qui pourraient aider à restaurer les fonctions dans l'un ou l'autre type de maladie cérébrale", explique Baldwin. Son équipe a également testé la complémentation des blastocystes chez des souris modèles de maladies en utilisant des cellules provenant de souris dotées d'un système olfactif normal. Ils ont montré que la complémentation intraspécifique a permis de sauver la recherche de cookies dans les deux modèles.

"À l'heure actuelle, des personnes reçoivent des greffes de neurones dérivés de cellules souches pour la maladie de Parkinson et l'épilepsie dans le cadre d'essais cliniques. Dans quelle mesure cela fonctionnera-t-il ? Et les différents antécédents génétiques entre le patient et les cellules transplantées constitueront-ils une barrière ? Cette étude fournit un système dans lequel nous pouvons évaluer les possibilités de complémentation cérébrale d'une même espèce à une échelle beaucoup plus grande qu'un essai clinique", explique Baldwin.

La complémentation des blastocystes est encore loin d'une application clinique chez l'homme, mais les deux études suggèrent que les cellules souches de différentes espèces peuvent synchroniser leur développement avec le cerveau de l'hôte.

Les scientifiques ont également expérimenté la culture d’organes humains chez d’autres espèces, comme le porc, en utilisant la complémentation des blastocystes. L'année dernière, des scientifiques ont généré des reins embryonnaires à l'aide de cellules souches humaines de porcs, offrant ainsi une solution potentielle aux nombreuses personnes inscrites sur les listes d'attente pour une greffe.

"Notre aspiration est d'enrichir les organes de porc avec un certain pourcentage de cellules humaines, dans le but d'améliorer les résultats pour les receveurs d'organes. Mais il reste actuellement de nombreux défis techniques et éthiques à surmonter avant de pouvoir tester cela dans des essais cliniques", " dit Wu.

Outre les implications médicales de ces études, les équipes souhaitent également utiliser cette approche pour étudier le cerveau de nombreux rongeurs sauvages qui n'étaient pas accessibles en laboratoire.

"Il existe plus de 2 000 espèces de rongeurs vivants dans le monde. Beaucoup d'entre elles se comportent différemment des rongeurs que nous étudions habituellement en laboratoire. La complémentation interspécifique des blastocystes neuraux peut potentiellement ouvrir la porte à l'étude du développement, de l'évolution et du fonctionnement du cerveau de ces espèces. ", dit Wu.

Plus d'informations : Circuits sensoriels fonctionnels construits à partir de neurones de deux espèces, Cellule (2024). DOI :10.1016/j.cell.2024.03.042. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00358-1

Génération de tissus du cerveau antérieur de rat chez la souris, Cell (2024). DOI :10.1016/j.cell.2024.03.017. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00308-8

Informations sur le journal : Cellule

Fourni par Cell Press