Grâce aux progrès de la génomique au cours des dernières décennies, les chercheurs connaissent désormais les mutations génétiques responsables de nombreuses maladies. Cependant, les chercheurs ne savent souvent toujours pas comment la mutation conduit à la maladie, c'est-à-dire ce qu'elle change à l'intérieur des cellules pour provoquer des symptômes. Comprendre cette pièce manquante, le mécanisme de la maladie, non seulement fait progresser la compréhension de la maladie, mais peut être essentiel pour développer un traitement ou une prévention. Par exemple, si les chercheurs savent qu'une mutation conduit à la création d'une protéine défectueuse et que l'accumulation de cette protéine défectueuse provoque la maladie, ils peuvent alors concevoir des médicaments qui entraîneront la destruction de la protéine.

Des chercheurs du laboratoire de Richard Young, membre du Whitehead Institute, ont étudié un processus appelé condensation biomoléculaire qui aide à organiser où les molécules se retrouvent dans les cellules, et ils ont soupçonné que la perturbation de ce processus pourrait être un mécanisme commun et sous-estimé de la maladie. Les condensats sont des structures qui se forment lorsque de nombreuses molécules s'entremêlent lâchement pour créer une gouttelette qui se sépare du reste du contenu de la cellule, comme une goutte d'huile en suspension dans l'eau. Les dernières recherches du Young lab, publiées dans Developmental Cell le 8 juillet, suggère que la perturbation des condensats est en effet omniprésente dans tous les types de maladies du corps. Le document fournit aux chercheurs un catalogue d'instances probables. Ils espèrent que ce catalogue sera utilisé pour mieux comprendre les maladies dans lesquelles les condensats jouent un rôle et, à terme, pour développer de nouvelles thérapies pour ces maladies.

Sensibilisation croissante à la biologie des condensats

Seules certaines molécules - certaines protéines et ARN - forment des condensats, car elles contiennent des régions capables de se lier de manière lâche. La plupart des protéines ont des régions qui se lient très fortement uniquement à des molécules spécifiques, comme une clé qui s'enclenche fermement dans une serrure. Au lieu de cela, les protéines formant des condensats ont tendance à établir de nombreuses connexions lâches et moins spécifiques les unes avec les autres, se mêlant à des concentrations élevées jusqu'à ce qu'elles créent une gouttelette. Les cellules utilisent des condensats pour rassembler les molécules là où elles sont nécessaires dans la cellule. Par exemple, les molécules nécessaires à la transcription des gènes peuvent former des condensats à proximité de ces gènes.

Des chercheurs sur les condensats, dont Young, qui est également professeur de biologie au Massachusetts Institute of Technology, ont montré ces dernières années que les condensats jouent un rôle dans de nombreux processus cellulaires importants. Il a également été démontré que la perturbation du condensat se produit dans un nombre restreint mais croissant de maladies, en particulier les troubles neurodégénératifs. Cependant, lorsque les chercheurs recherchent des mécanismes pathologiques, la perturbation du condensat n'est pas souvent envisagée. Étant donné la fréquence à laquelle les condensats jouent un rôle dans une biologie saine, les chercheurs du laboratoire Young ont soupçonné que leur perturbation pourrait être courante dans la maladie. Salman Banani, postdoctorant au laboratoire Young et co-premier auteur, qui est également pathologiste au Brigham and Women's Hospital, a commencé à le soupçonner au cours de sa formation clinique, alors qu'il examinait les données de séquençage génétique des patients atteints de cancer.

"L'objectif était d'évaluer la pertinence clinique des mutations dans les génomes des tumeurs et leur impact sur les soins de chaque patient. J'ai remarqué que bon nombre des mutations que j'examinais affectaient de manière suspecte des régions de la protéine que je pensais être impliquées. en condensation », dit Banani. "Cela m'a amené à me demander à quelle fréquence les mutations de maladies humaines affectent les régions de formation de condensat, si nous avions négligé une cause potentiellement répandue de maladie humaine, et si les pathologistes devraient tenir compte des propriétés de condensation dans l'une de nos évaluations des mutations."

Lorsque Banani a rejoint le laboratoire Young, la signification clinique potentielle des mutations dans les protéines formant des condensats était fraîche dans son esprit. Les étudiantes diplômées du laboratoire Young et co-premières auteures de l'article Lena Afeyan et Susana Wilson Hawken, qui avaient étudié comment les médicaments interagissent avec les condensats, étaient également impatientes de s'attaquer à la question de savoir dans quelle mesure les condensats contribuent à la maladie.

Condensats et maladies

Les chercheurs ont compilé une liste de protéines supposées former des condensats et ont cartographié les emplacements des régions formant des condensats au sein de chaque protéine. Ils ont également dressé une liste de mutations génétiques connues pour causer ou contribuer à une grande variété de maladies, y compris des maladies dans lesquelles une mutation d'un seul gène est responsable de la maladie et d'un certain nombre de cancers. Ensuite, les chercheurs ont cartographié chaque mutation à la partie de chaque protéine qu'elle affecte. À partir de ce travail, ils ont créé une liste de mutations pathogènes qui se produisent dans les régions de formation de condensat des protéines. Ils ont émis l'hypothèse que ces mutations seraient plus susceptibles d'affecter la capacité des protéines à former des condensats.

Les chercheurs se sont retrouvés avec un catalogue de plus de 36 000 mutations pathogènes, affectant plus de 1 000 protéines, qui perturbent probablement les condensats. Les mutations du catalogue contribuent à plus de 1 700 maladies, dont plus de 550 cancers, affectant collectivement toutes les parties du corps. Maintenant, espèrent les chercheurs, les personnes qui étudient ces maladies pourront utiliser leur catalogue comme point de départ pour tester si la perturbation du condensat peut en fait être un mécanisme sous-jacent à la maladie. Cela peut à son tour offrir des opportunités de développer des thérapies qui ciblent les condensats.

"Si nous savons maintenant qu'une mutation affecte une protéine qui réside probablement dans un condensat, nous pouvons tester dans des cellules pour voir si et comment la mutation affecte les condensats et si cet effet est pertinent pour la maladie sous-jacente", déclare Wilson Hawken. "Ensuite, nous pourrions tester un panel de médicaments pour voir si nous pouvions sauver la formation normale de condensat et si ce serait un bon moyen de traiter cette maladie particulière."

Les chercheurs ont testé un échantillon des protéines et des mutations de leur catalogue pour vérifier que le catalogue est un bon prédicteur des mutations qui perturbent les condensats. Ils ont sélectionné treize protéines capables de former des condensats dans les cellules souches embryonnaires de souris et ont introduit des mutations pathogènes pertinentes dans les protéines de ces cellules. Sur les quinze mutations qu'ils ont introduites, treize ont perturbé les condensats; ce taux élevé de perturbations suggère que le catalogue est un puissant outil prédictif.

Fait intéressant, différentes mutations ont perturbé les condensats de différentes manières. L'effet le plus courant était de réduire la capacité des protéines à se lier aux condensats. Cependant, une mutation a plutôt augmenté la capacité des protéines à rejoindre les condensats, et une autre a affecté l'endroit où les condensats se sont retrouvés dans les cellules - partout dans la cellule au lieu d'être contenus dans le noyau. Déterminer la manière spécifique dont une mutation affecte les condensats sera important pour comprendre les mécanismes de la maladie et développer des médicaments pour inverser les effets de la mutation.

"Ce catalogue est un excellent point de départ pour poser de nombreuses questions sur la dérégulation des condensats en tant que mécanisme de la maladie, par exemple comment les changements dans les propriétés des condensats affectent-ils les processus cellulaires qui se produisent dans ces condensats ? Nous et d'autres pensons que les condensats pourraient avoir des implications profondes pour le développement de maladies et de médicaments, tout comme ils l'ont fait en biologie moléculaire fondamentale, et notre espoir avec ce catalogue est que nous pourrons abaisser la barrière à l'entrée pour que de nombreux autres chercheurs sur les maladies commencent à les étudier », déclare Afeyan.

Les chercheurs espèrent que leur catalogue s'avérera utile dans la recherche d'autres personnes, et ils espèrent également qu'il sensibilise à l'omniprésence probable de la dérégulation du condensat dans les maladies, même au-delà des instances du catalogue.

"Il y a probablement de nombreux cas non couverts par le catalogue, comme lorsque la mutation n'affecte pas directement la protéine formant le condensat, mais affecte plutôt l'un de ses régulateurs", déclare Young. "Je pense que nous ne voyons que la pointe de l'iceberg en termes de prévalence de la dérégulation du condensat dans la maladie. Ma vision de l'avenir est que les chercheurs prendront en compte un modèle de condensat parmi les modèles conventionnels lors de la recherche du mécanisme pathologique sous-jacent potentiel de tout mutation."