Dans une nouvelle étude, des chercheurs de la Case Western Reserve University School of Medicine ont identifié la structure des fibrilles protéiques liées à une forme héréditaire de maladie à prion humaine. Cette idée, disent-ils, révèle le mécanisme par lequel les prions peuvent sauter entre certaines espèces animales, tout en conservant une barrière de transmissibilité entre d'autres espèces.

Bien que leurs découvertes n'aient pas d'implications immédiates pour le développement de nouvelles thérapies pour les troubles à prions humains plus courants tels que la maladie de Creutzfeldt-Jakob, les travaux suggèrent que le potentiel de transmission d'une maladie d'une espèce à une autre peut être prédit sur la base d'informations structurelles.

"L'une des principales questions qui subsistent dans le domaine des maladies à prions est de savoir pourquoi ces maladies sont transmissibles entre certaines espèces animales mais pas d'autres", a déclaré Witold Surewicz, professeur au Département de physiologie et de biophysique de l'École de médecine et responsable de l'étude. auteur principal. "Nos résultats expliquent comment cela fonctionne."

L'étude a été publiée dans Nature Structural &Molecular Biology . Qiuye Li, stagiaire postdoctoral à l'École de médecine, était l'auteur principal. L'étude a été co-écrite par Christopher Jaroniec, professeur de chimie et de biochimie à l'Ohio State University.

Les maladies à prions, également appelées « encéphalopathies spongiformes transmissibles », sont un groupe de troubles infectieux de fonte cérébrale qui comprennent, entre autres, la maladie de Creuzfeldt-Jakob chez l'homme, l'encéphalopathie spongiforme bovine (maladie de la vache folle) chez les bovins et la maladie débilitante chronique chez les cerfs. et wapiti.

Ces maladies mortelles sont uniques en raison de leur agent pathogène infectieux, qui n'est pas un virus mais une forme anormale de la protéine prion.

Cette protéine déformée s'assemble en longues fibrilles qui se propagent en agissant comme un modèle - ou "graine" - qui se lie à la protéine prion normale et la force à changer de forme en une forme anormale et pathogène, a déclaré Surewicz.

Alors que les protéines de forme anormale peuvent facilement servir de modèles pour convertir les protéines prions normales de la même espèce, on pense que l'ensemencement croisé est limité en raison des différences dépendantes de l'espèce dans la séquence des acides aminés, les éléments constitutifs de base de chaque protéine.

"Il semble que les barrières - ou leur absence - soient entièrement dictées par la capacité de la protéine prion d'une espèce à adopter la structure des graines de fibrilles de prion d'une autre espèce", a déclaré Li. "Ceci, à son tour, dépend des différences d'acides aminés aux positions clés déterminant la structure."

Auparavant, les scientifiques du laboratoire Surewicz avaient développé un modèle utilisant une forme tronquée de protéines prions permettant d'étudier en éprouvette les mécanismes de propagation des prions, dont le phénomène des barrières de transmissibilité (ensemencement).

Cependant, la compréhension complète de ces mécanismes a été entravée par le manque d'informations concernant la structure des fibrilles infectieuses formées par ces protéines.

Les auteurs ont surmonté cette limitation fondamentale en utilisant une technique de cryo-microscopie électronique, un type de microscopie dans laquelle les images sont collectées à très basse température.

En analysant sur ordinateur des milliers d'images de fibrilles formées par des protéines prions modèles humaines et murines, ils ont déterminé l'architecture de ces fibrilles à une résolution proche des atomes individuels. Cette idée structurelle a permis aux chercheurs d'expliquer, en termes structurels précis, pourquoi des barrières de transmissibilité des prions existent entre certaines espèces alors qu'aucune de ces barrières n'est observée entre d'autres espèces.

"Même si nos études actuelles ont été réalisées à l'aide d'un système modèle", a déclaré Surewicz, "la capacité de rationaliser et de prédire les barrières de transmissibilité des prions sur la base de données structurelles a des implications pratiques importantes, en particulier compte tenu de l'épidémie actuelle de maladie débilitante chronique chez les wapitis et les cerfs. dans certaines parties des États-Unis et du Canada, et les préoccupations croissantes concernant la transmission potentielle de cette maladie aux humains. » + Explorer plus loin

Focus sur les protéines corrompues :comment la forme donne lieu à des variations de maladies cérébrales mortelles