Détails structurels du complexe passerelle/anneau. A, B L'épine dorsale de la passerelle (magenta). A Les résidus d'acides aminés basiques (bleu, bâton) et acides (rouge, bâton) de la passerelle (résidus 564–592, magenta) de la structure ABCA1 déterminée par cryo-EM. Les trois résidus d'acides aminés de la passerelle connus pour être mutés dans la maladie de Tanger (quatre mutations ponctuelles au total) sont présentés en mode de remplissage d'espace. B La molécule POPC (bâton jaune) forme des ponts salins vers les résidus D571 et K568 (remplissant l'espace rouge et bleu, respectivement) dans le cadre de 1,9 µsec lors de la modélisation de la dynamique moléculaire à gros grains (CGMD) d'ABCA1 non muté. Toutes les chaînes latérales sauf les résidus D571 et K568 sont en bâtonnet magenta. C Le complexe passerelle (magenta)/anneau (cyan). Les résidus du tunnel hydrophobe allongé qui se trouvent à moins de 10 Å de tout résidu de passerelle forment le domaine annulaire (résidus 69, 71–80, 363 et 368–379). D L'anneau (cyan) vu du côté opposé à la cavité transmembranaire tournée vers l'extérieur. Notez le petit orifice (résidus 73–75, 77, 78, 371, 375, de couleur blanche) au milieu de l'anneau à travers lequel les résidus de couleur magenta de la passerelle du côté opposé sont visibles. E La base de l'anneau (D) a pivoté de 180° autour de l'axe y pour montrer la passerelle. La vue est de la cavité transmembranaire tournée vers l'extérieur. F Représentation de l'anneau avec la passerelle retirée pour afficher l'orifice de l'anneau. G La composition en acides aminés du complexe passerelle/anneau. Résidus acides, rose ; résidus basiques, bleus ; résidus aromatiques, magenta; résidus hydrophobes, orange; prolines, jaunes; résidus neutres, verts; glycines, blanches. Crédit :Nature Communications (2022). DOI :10.1038/s41467-022-32437-3
Un nouveau modèle suggère qu'une protéine impliquée dans la génération de lipoprotéines de haute densité (HDL) fonctionne différemment de ce que l'on pensait auparavant.
Le HDL est connu sous le nom de "bon cholestérol" car il éloigne les graisses et le cholestérol des parois des artères et peut aider à prévenir ou à réduire l'athérosclérose et les maladies coronariennes.
Jere Segrest, MD, Ph.D., professeur de médecine à la Division de médecine cardiovasculaire, et ses collègues ont utilisé des études de simulation informatique et de culture cellulaire pour explorer comment la protéine ABCA1 transporte les molécules grasses de la membrane plasmique de la cellule au HDL. Les chercheurs ont rapporté dans la revue Nature Communications qu'ABCA1 extrait les phospholipides de la surface externe de la membrane plasmique, plutôt que de la surface interne comme on le pensait auparavant.
"Notre modèle d'ABCA1 en tant que transporteur de lipides extracellulaires suggère un mécanisme de transport unique qui diffère considérablement des mécanismes décrits pour les autres membres de cette famille de transporteurs", a déclaré Segrest. "Cette découverte surprenante met en évidence la remarquable diversité du transport des substrats au sein de la superfamille des transporteurs ABCA.
"Ces informations sur le mécanisme de transport d'ABCA1 sont importantes car elles indiquent des voies potentielles de promotion de l'efflux de phospholipides et de cholestérol dépendant d'ABCA1 à partir de macrophages chargés d'esters de cholestérol, qui jouent un rôle clé à tous les stades du développement des lésions athérosclérotiques", a ajouté Segrest. /P>
Hyun Song, Ph.D., professeur adjoint de recherche en médecine, a utilisé des simulations dynamiques moléculaires à gros grains et dirigées pour montrer qu'un domaine "passerelle" d'ABCA1 élimine les phospholipides de la face externe de la membrane et les fait passer à travers un anneau en forme d'anneau. domaine "anneau" dans un tunnel gras (hydrophobe).
Les collaborateurs Chongren Tang, Ph.D., et Jay Heinecke, MD, de l'Université de Washington, Seattle, ont conçu des mutations dans les domaines de la passerelle et de l'anneau du transporteur ABCA1 et ont découvert que les mutations inhibaient fortement l'exportation de lipides par ABCA1 sans affecter la cellule de transport. -expression superficielle. Les statines peuvent être utilisées pour traiter le glaucome primitif à angle ouvert (GPAO) associé à une expression ABCA1 plus faible
