Le virus de l'hépatite B (VHB) est responsable de l'une des maladies infectieuses les plus graves et les plus courantes. Transmis par les fluides biologiques, il attaque les cellules du foie. La forme chronique de la maladie peut entraîner de graves complications, notamment la cirrhose et le cancer du foie. Il n'existe pas de traitement efficace pour la forme chronique de la maladie, qui ne peut être prévenue que par la vaccination. Après avoir identifié un complexe protéique clé actif lorsque notre corps est infecté par le virus, une équipe de l'Université de Genève (UNIGE) a décrypté le fonctionnement précis de ce mécanisme de protection, ouvrant la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques. Ces résultats peuvent être lus dans la revue Nature Structural &Molecular Biology .

L'hépatite B est la forme la plus courante d'hépatite. C'est une maladie virale causée par le virus de l'hépatite B. Il est principalement transmis sexuellement ou transmis par le sang. Il est jusqu'à 100 fois plus contagieux que le VIH. En infectant les cellules du foie, ce virus provoque une inflammation transitoire de cet organe qui peut également évoluer vers une infection chronique. Cela peut alors entraîner des pathologies graves, comme la cirrhose ou le cancer du foie. On estime que près d'un million de personnes meurent chaque année de cette maladie dans le monde. Il n'existe pas de traitement définitif pour l'hépatite B chronique. La seule façon de la prévenir est de se faire vacciner avant que la maladie n'apparaisse.

En 2016, une équipe de l'UNIGE dirigée par Michel Strubin, professeur associé au Département de microbiologie et médecine moléculaire et au Centre de recherche sur l'inflammation de Genève de la Faculté de médecine de l'UNIGE, a révélé un mécanisme crucial pour comprendre cette maladie :lorsque notre système immunitaire se défend contre elle, un complexe - un ensemble interdépendant - de six protéines appelées SMC5/6, présentes dans nos cellules, détecte l'ADN viral et le bloque. Le virus riposte alors et produit une protéine spécifique, la protéine X. Cette protéine pénètre dans la cellule et dégrade SMC5/6, qui n'est plus en mesure de jouer son rôle de sentinelle.

Un mécanisme en trois étapes

Avant cette découverte, la fonction antivirale de SMC5/6 était inconnue. Il n'a été identifié que comme un complexe clé pour le maintien structurel de nos chromosomes. Aujourd'hui, l'équipe de Michel Strubin a fait une nouvelle percée. Dans une étude récente, menée en collaboration avec la société pharmaceutique américaine Gilead Sciences, les chercheurs de l'UNIGE ont identifié les trois étapes et les protéines spécifiques nécessaires pour que SMC5/6 joue son rôle antiviral.

"Dans un premier temps, une protéine du complexe SMC5/6 détecte l'ADN du virus et le piège", explique Fabien Abdul, assistant principal de recherche et d'enseignement au Département de microbiologie et médecine moléculaire de la Faculté de médecine de l'UNIGE et premier auteur de l'étude. "Ensuite, une deuxième protéine du complexe - SLF2 - emmène l'ADN piégé du virus dans un sous-compartiment du noyau de la cellule attaquée, appelé le corps PML. Une troisième protéine - Nse2 - entre alors en jeu et inhibe la chromosome du virus."

Le SMC étant une grande famille de complexes protéiques, les chercheurs ont également voulu savoir si d'autres membres de cette famille étaient capables de se lier à l'ADN viral de l'hépatite B. "Nous avons découvert que cette compétence était unique à SMC5/6", explique Fabien Abdul.

Vers de nouvelles cibles thérapeutiques

Pour arriver à ces résultats, l'équipe de recherche a travaillé sur des cultures cellulaires in vitro. "Nous avons utilisé des techniques de biologie moléculaire et plus précisément des ciseaux génétiques appelés CRISPR-Cas9. Cet outil nous a permis de couper les brins d'ADN au sein des cellules et ainsi supprimer ou modifier le gène codant pour chaque protéine constituant le complexe SMC5/6. Grâce à cette technique , nous avons pu faire disparaître l'une ou l'autre des protéines et ainsi comprendre leurs fonctions respectives au sein du complexe », explique Michel Strubin, dernier auteur de l'étude. Sur la base de ces observations, les trois étapes du mécanisme antiviral ont pu être établies.

Cette découverte permet de mieux comprendre le fonctionnement du complexe lors de son action antivirale. Elle pourrait ainsi ouvrir la voie à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre le virus de l'hépatite B. "La prochaine étape de la recherche consistera à mieux décrypter le mécanisme d'inhibition du virus dans le sous-compartiment du noyau cellulaire", indique Aurélie Diman, chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Michel Srubin. Des travaux devront également être menés sur la protéine X, dont le rôle a été identifié par les chercheurs de l'UNIGE en 2016, afin de mieux comprendre le mécanisme de contre-attaque de l'hépatite B contre l'activité antivirale des SMC5/6 cellulaires. + Explorer plus loin

Contre-attaque du virus de l'hépatite B