Un groupe spécial de protéines qui aide à dérouler l'ADN pendant la division cellulaire joue un rôle clé dans le maintien des cellules souches dans leur état immature, selon une nouvelle étude réalisée par des chercheurs de l'UNC School of Medicine.

L'étude, publié dans la revue en ligne eLife , éclaire la biologie fondamentale des cellules souches, et suggère une nouvelle poignée moléculaire pour les contrôler. Les cellules souches ont des propriétés régénératrices avec le potentiel de révolutionner la médecine, mais ce potentiel est encore loin d'être réalisé car on sait trop peu de choses sur le fonctionnement de ces cellules. L'étude indique également une meilleure compréhension de la façon dont les cellules cancéreuses parviennent à maintenir une division cellulaire rapide sans déclencher la mort cellulaire.

"Des études comme celle-ci aident à expliquer la biologie sous-jacente des cellules à division rapide et peuvent éclairer le développement de futures thérapies, par exemple les thérapies par cellules souches ou les traitements contre le cancer, " a déclaré l'auteur principal de l'étude, Jean Cook, Doctorat, professeur de biochimie et de biophysique à l'UNC et membre de l'UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center.

L'étude s'est concentrée sur un groupe de protéines appelé complexe de maintenance des minichromosomes (MCM), connu pour être un facteur crucial dans la division cellulaire. Une cellule se prépare en partie au processus de division en chargeant des complexes MCM sur ses chromosomes. Ces complexes sont nécessaires pour dérouler correctement l'ADN chromosomique pendant la division cellulaire afin que deux nouveaux ensembles de chromosomes - un pour chaque cellule fille - puissent être formés à partir de l'ensemble d'origine.

"Si le chargement MCM n'est pas terminé avec succès avant la division cellulaire, il y aura un risque de mutations majeures de l'ADN et de mort pour les cellules filles résultantes, " a déclaré le premier auteur de l'étude Jacob Matson, un doctorant du laboratoire Cook qui a réalisé la plupart des expériences pendant trois ans.

Malgré l'importance du chargement MCM, les types de cellules varient considérablement dans le temps dont ils disposent pour se préparer à la division cellulaire. Cellules souches, par exemple, passer par cette phase préparatoire – dite phase G1 du cycle cellulaire – en une petite fraction du temps passé par les plus matures, cellules "différenciées", tel que, dire, cellules de la peau ou cellules du muscle cardiaque. La façon dont les cellules souches parviennent à passer rapidement à travers la phase G1 sans risquer une charge MCM incomplète et les dommages résultants de l'ADN a été un mystère.

Une possibilité est que les cellules souches maintiennent en quelque sorte des taux de charge MCM plus élevés, afin qu'ils puissent accomplir le chargement nécessaire dans leurs fenêtres G1 plus courtes. Enquêter, les chercheurs ont utilisé un test sensible qu'ils ont développé pour mesurer la vitesse de chargement du MCM. Ils ont découvert que les cellules souches chargent en effet les complexes MCM beaucoup plus rapidement que matures, cellules différenciées. En réalité, forcer chimiquement ces cellules souches à se différencier en cellules plus matures a considérablement ralenti les taux de charge MCM des cellules en cours de maturation.

Le couplage de la charge MCM et de la différenciation cellulaire a également fonctionné dans l'autre sens.

"L'induction d'une charge MCM plus lente dans les cellules souches les a amenées à se différencier plus rapidement, " a déclaré Matson.

Les résultats suggèrent que le taux de charge du MCM est un facteur important dans le développement cellulaire, et que le chargement rapide de MCM en particulier est quelque chose que les cellules souches font pour se maintenir dans l'immature, état des cellules souches.

Les résultats suggèrent également que l'induction d'un chargement rapide de MCM dans des cellules plus matures peut aider à les reconvertir en cellules souches. La « reprogrammation » de cellules ordinaires en cellules souches – appelées cellules souches pluripotentes induites – est désormais effectuée de manière routinière dans les laboratoires du monde entier et est considérée comme une future source potentielle de cellules souches pour les thérapies. Mais les méthodes standards utilisées pour cette reprogrammation ne sont pas aussi efficaces que les chercheurs le souhaiteraient.

« En théorie, accélérer artificiellement le chargement du MCM rendrait ce processus de reprogrammation plus efficace, " dit Cook.

Elle et ses collègues essaient maintenant de mieux comprendre les mécanismes biologiques par lesquels les cellules augmentent ou diminuent leur taux de charge en MCM.

Les chercheurs de l'UNC étudient également maintenant le rôle des taux de charge MCM dans les cancers. Par exemple, certaines cellules cancéreuses sont très sujettes aux erreurs d'ADN lors de la division. Cook et ses collègues soupçonnent que, dans certains cas, cette « instabilité génomique » résulte de l'incapacité des cellules à augmenter leurs taux de charge MCM à mesure que leur division cellulaire s'accélère.

D'autres cellules cancéreuses, en particulier ceux avec des propriétés semblables à des tiges, peuvent réussir à augmenter leurs taux de chargement MCM pour rester viables. Si c'est le cas, les médicaments qui réduisent le taux de charge du MCM pourraient forcer ces cancers à une croissance plus lente, état moins malin, ou même les tuer en les rendant vulnérables aux dommages excessifs de l'ADN lors de la division cellulaire.

Cuisinier ajouté, "Nous soupçonnons que le chargement rapide de MCM est un aspect important de la façon dont les cellules cancéreuses parviennent à se développer rapidement sans endommager excessivement leur ADN. C'est une cible qui mérite d'être poursuivie."