Des chercheurs du MIT ont découvert un moyen de rendre les bactéries plus vulnérables à une classe d'antibiotiques appelés quinolones, qui comprennent la ciprofloxacine et sont souvent utilisés pour traiter des infections telles que Escherichia coli et Staphylococcus aureus.

La nouvelle stratégie surmonte une limitation clé de ces médicaments, c'est-à-dire qu'ils échouent souvent contre les infections qui présentent une très haute densité de bactéries. Il s'agit notamment de nombreuses maladies chroniques, infections difficiles à traiter, comme Pseudomonas aeruginosa, souvent trouvé dans les poumons des patients atteints de mucoviscidose, et Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM).

« Étant donné que le nombre de nouveaux antibiotiques en cours de développement diminue, nous sommes confrontés à des défis dans le traitement de ces infections. Ainsi, de tels efforts pourraient nous permettre d'étendre l'efficacité des antibiotiques existants, " dit James Collins, le professeur Termeer de génie médical et de sciences à l'Institute for Medical Engineering and Science (IMES) et au département de génie biologique du MIT et l'auteur principal de l'étude.

Arnaud Gutierrez, un ancien post-doctorant du MIT, et Saloni Jain, un récent titulaire d'un doctorat de l'Université de Boston, sont les principaux auteurs de l'étude, qui apparaît dans l'édition en ligne du 7 décembre de Cellule moléculaire .

Surmonter les défenses bactériennes

Les bactéries devenues tolérantes à un médicament entrent dans un état physiologique qui leur permet d'échapper à l'action du médicament. (Ceci est différent de la résistance bactérienne, qui se produit lorsque les microbes acquièrent des mutations génétiques qui les protègent des antibiotiques.) "La tolérance n'est pas bien comprise, et nous n'avons pas les moyens de le contourner ou de le surmonter, ", dit Collins.

Dans une étude publiée en 2011, Collins et ses collègues ont découvert qu'ils pouvaient augmenter la capacité des antibiotiques appelés aminosides à tuer les bactéries tolérantes aux médicaments en administrant un type de sucre avec le médicament. Le sucre aide à stimuler le métabolisme des bactéries, ce qui rend plus probable que les microbes subissent la mort cellulaire en réponse aux dommages à l'ADN causés par l'antibiotique.

Cependant, les aminosides peuvent avoir des effets secondaires graves, ils ne sont donc pas largement utilisés. Dans leur nouvelle étude, Collins et ses collègues ont décidé d'explorer s'ils pouvaient utiliser une approche similaire pour augmenter l'efficacité des quinolones, une classe d'antibiotiques utilisés plus souvent que les aminosides. Les quinolones agissent en interférant avec les enzymes bactériennes appelées topoisomérases, qui aident à la réplication et à la réparation de l'ADN.

Aux quinolones, les chercheurs ont découvert qu'il ne suffisait pas d'ajouter uniquement du sucre; ils ont également dû ajouter un type de molécule connue sous le nom d'accepteur d'électrons terminal. Les accepteurs d'électrons jouent un rôle essentiel dans la respiration cellulaire, le processus que les bactéries utilisent pour extraire l'énergie du sucre. Dans les cellules, l'accepteur d'électrons est généralement l'oxygène, mais d'autres molécules, y compris fumarate, un composé organique acide utilisé comme additif alimentaire, peut également être utilisé.

Dans des tests sur des colonies bactériennes à haute densité cultivées dans une boîte de laboratoire, les chercheurs ont découvert que l'administration de quinolones avec du glucose et du fumarate pouvait éliminer plusieurs types de bactéries, dont Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, et Mycobacterium smegmatis, un proche parent de la bactérie qui cause la tuberculose.

"Si vous ajoutez simplement une source de carbone comme le glucose, ce n'est pas suffisant pour permettre à la quinolone de tuer. Si vous ajoutez simplement de l'oxygène, ou un autre accepteur terminal d'électrons, cela en soi ne suffit pas non plus à causer la mort. Mais si vous combinez les deux, vous pouvez éradiquer l'infection tolérante, ", dit Collins.

État métabolique

Les résultats suggèrent que les infections bactériennes à haute densité consomment rapidement les nutriments et l'oxygène de leur environnement, ce qui les pousse alors à entrer dans un état de famine qui les aide à survivre. Dans cet état, ils réduisent considérablement leur activité métabolique, ce qui leur permet d'éviter la voie de mort cellulaire qui est normalement déclenchée lorsque l'ADN est endommagé par des antibiotiques.

"Cette découverte met en évidence que l'état métabolique de l'insecte influence de manière significative l'impact de l'antibiotique sur l'insecte. Et, pour que l'antibiotique soit efficace comme agent destructeur, il nécessite une respiration cellulaire en aval dans le cadre du processus, ", dit Collins.

Les chercheurs espèrent maintenant tester cette approche dans les infections bactériennes chez les animaux, et ils explorent également la meilleure façon d'administrer la combinaison de médicaments pour différents types d'infections. Un traitement topique pourrait bien fonctionner pour les infections à Staphylococcus aureus, tandis qu'une version inhalée pourrait être utilisée pour traiter les infections pulmonaires à Pseudomonas aeruginosa, dit Collins.

Collins espère également tester cette approche avec d'autres types d'antibiotiques, y compris la classe qui comprend la pénicilline et l'ampicilline.

« Cette étude encourage les travaux visant à trouver de nouvelles façons de stimuler la respiration bactérienne et ainsi d'améliorer la production d'espèces réactives de l'oxygène (voire non oxygénées) lors d'un traitement antibiotique, pour une meilleure éradication des agents pathogènes bactériens, en particulier ceux ayant une faible activité métabolique pouvant les rendre tolérants aux antimicrobiens, " dit Karl Drlica, professeur au Public Health Research Institute de la Rutgers New Jersey Medical School, qui n'a pas participé à la recherche.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.