L'article intitulé "Enantioselective Remote Méthylène C−H (Hetero)Arylation of Cycloalkane Carboxylic Acids" a été publié dans la revue Science. .

Le terme chiral fait référence à un type d’asymétrie qui permet à certains composés chimiques d’exister sous des formes gauchères et droites. Souvent, une seule de ces formes possède l'activité biochimique souhaitée, mais pour les chimistes de synthèse, les réactions stéréosélectives (celles qui donnent juste la forme souhaitée) sont presque toujours un défi.

La nouvelle méthode permet ce qui était impossible sauf dans des cas précis :créer un centre d'asymétrie chirale à une position difficile à atteindre appelée position "gamma" sur un acide carboxylique cyclique.

"Cette approche offre un accès sans précédent et relativement facile à un large ensemble de carbocycles chiraux qui constituent des structures privilégiées pour les programmes de découverte de médicaments de l'industrie pharmaceutique", déclare l'auteur principal de l'étude, Jin-Quan Yu, Ph.D., professeur de chimie et de Frank et Bertha Hupp. Chaire Bristol Myers Squibb en chimie à Scripps Research.

Les co-premiers auteurs étaient Tao Zhang, Ph.D., et Zi-Yu Zhang, Ph.D., tous deux associés de recherche postdoctorale au laboratoire Yu.

Une méthode potentiellement précieuse mais insaisissable

Le développement de petites molécules pharmaceutiques ou d’autres produits chimiques implique généralement la construction de plusieurs centaines ou milliers de composés, chacun représentant une variation sur un thème structurel central. Une fois ces « bibliothèques » de composés construites, elles sont méthodiquement testées pour déterminer l’activité biologique ou chimique souhaitée; de cette manière, les développeurs peuvent se concentrer sur le meilleur composé pour un perfectionnement ultérieur.

Naturellement, en construisant ces bibliothèques et en créant des variantes plus raffinées, les chimistes aimeraient disposer de techniques simples et polyvalentes pour construire et modifier des molécules. Mais même si leurs outils se sont considérablement améliorés au fil des années, certains types de transformation moléculaire sont restés essentiellement irréalisables, malgré la valeur évidente qu'ils auraient.

La construction de centres chiraux gamma à l'aide d'acides carboxyliques facilement disponibles en fait partie, défiant les efforts d'éminents laboratoires de chimie synthétique.

Le succès du laboratoire Yu reposait sur le développement de molécules « ligands » spéciales contenant à la fois des éléments structurels oxazoline et pyridone. Les molécules de ligand aident à amener le catalyseur de réaction au bon endroit sur le composé initial.

Dans ce cas, ils se fixent à un point de l’acide carboxylique de départ – qui contient un anneau composé principalement d’atomes de carbone – et dirigent un atome de palladium qui rompt les liaisons vers la position gamma distante de l’autre côté de l’anneau. L'effet est de retirer un atome d'hydrogène de l'atome de carbone du squelette à l'endroit ciblé, permettant à un nouveau groupe d'atomes de se lier au carbone, ajoutant ainsi de la complexité à la molécule de manière précise.

Ce type de réaction est appelé « activation C-H » et au cours de la dernière décennie, Yu et son équipe ont rapporté des méthodes d'activation C-H similaires pour la construction de centres chiraux aux positions « alpha » et « bêta » sur les acides carboxyliques.

Les chimistes ont démontré la puissance et la polyvalence de leur nouvelle méthode en l'utilisant pour créer des centres chiraux gamma sur une grande variété de composés de départ d'acide carboxylique relativement simples contenant des cycles de cinq à huit atomes de carbone.

Dans un cas, ils ont réalisé une synthèse en une seule étape d'une version chirale d'une molécule médicamenteuse contre le cancer appelée inhibiteur d'HDAC, dont la méthode de synthèse standard et brevetée nécessite 10 étapes et une séparation coûteuse pour obtenir des échantillons purs du côté gauche ou droit. formulaire remis.

L'équipe a également utilisé cette nouvelle technique pour ajouter de la complexité aux molécules médicamenteuses existantes, notamment l'hormone stéroïde prégnénolone.

Enfin, les chimistes ont montré qu'ils pouvaient utiliser leur nouvelle approche de manière séquentielle sur une molécule de départ pour construire trois centres chiraux, dont un centre chiral « delta » très difficile.

Le laboratoire Yu travaille actuellement à étendre la nouvelle approche afin qu'elle puisse être utilisée pour fabriquer d'autres types de molécules chirales.