Structure cristalline de Cryptosporidium parvum Lysyl ARNt synthétase (CpKRS) liée à une nouvelle petite molécule active contre les parasites apicomplexes Plasmodium falciparum et Cryptosporidium parvum.
La recherche de nouveaux traitements pour lutter contre le paludisme a été entravée par le manque de cibles validées sur le parasite qui cause la maladie. Dans un ouvrage récemment publié dans PNAS , une équipe de la Drug Discovery Unit de l'Université de Dundee présente un nouveau composé qui est un inhibiteur sélectif de l'enzyme lysyl-ARNt synthétase chez les parasites responsables du paludisme et de la cryptosporidiose. Leurs travaux valident la lysyl-ARNt synthétase en tant que cible médicamenteuse dans ces organismes et offrent une forte avance pour la découverte future de médicaments.
Lutte contre le paludisme et la cryptosporidiose
Paludisme, causée par un parasite transmis par les moustiques, causé plus de 400, 000 décès dans le monde en 2017. Nous avons besoin de nouveaux médicaments pour lutter contre le paludisme, due à la fois à une augmentation de la résistance aux traitements existants, et un besoin de schémas thérapeutiques plus simples et plus faciles à réaliser. Pour progresser vers le contrôle et l'élimination du paludisme, nous aurons également besoin de nouveaux médicaments qui peuvent arrêter la transmission de la maladie, et empêcher les patients de rechuter.
La cryptosporidiose, une maladie gastro-intestinale, est causée par un parasite apparenté et se propage par contact avec des excréments humains ou animaux (souvent via de l'eau contaminée). Chez les individus sains, les symptômes disparaissent généralement en quelques semaines. Cependant, la maladie peut être mortelle chez les patients dont le système immunitaire est affaibli, et les enfants malnutris sont particulièrement à risque. Il n'existe pas de traitement efficace pour les enfants infectés, et on estime que la cryptosporidiose cause plus de 200, 000 morts chaque année.
Les scientifiques recherchent de nouveaux traitements, qui fonctionnent de manière originale, pour les deux maladies. Il existe deux approches pour la recherche de nouveaux médicaments contre le paludisme. Le premier est le dépistage phénotypique, qui identifie les composés qui tuent le parasite du paludisme. Au cours de la dernière décennie, le Medicines for Malaria Venture (MMV) a ainsi identifié la majorité des candidats prometteurs.
La seconde approche, dépistage ciblé, recherche des composés qui attaquent le parasite de manière spécifique. C'est une approche plus ciblée, en utilisant des méthodologies complémentaires pour éclairer la conception de médicaments. Cette approche a été couronnée de succès pour de nombreuses autres maladies, mais a été entravée par le manque de cibles validées pour le parasite du paludisme.
MMV a récemment décerné son projet de l'année 2018 à une équipe de chercheurs dirigée par le professeur Ian Gilbert, Le professeur Kevin Read et le Dr Beatriz Baragaña de la Drug Discovery Unit (DDU) de l'Université de Dundee. Utilisation de la cristallographie macromoléculaire (MX), et techniques complémentaires, l'équipe a validé une nouvelle cible biologique pour le paludisme et la cryptosporidiose et une nouvelle série de composés passionnants qui montre une activité contre cette cible.
structure d'une nouvelle petite molécule inhibitrice de l'apicomplexe KRS1 liée au site actif de Cryptosporidium parvum Lysyl tRNA synthetase (CpKRS). Crédit :Source de lumière diamant
La force d'une approche collaborative
Le groupe de Dundee s'appuyait sur les travaux d'une équipe dirigée par la microbiologiste, la professeure Elizabeth Winzeler de l'Université de Californie à San Diego. Le professeur Winzeler a identifié un composé fongique naturel (la cladosporine) actif contre le paludisme, puis identifié sa cible.
Plasmodium falciparum est l'espèce de parasite responsable de la forme la plus dangereuse de paludisme, le paludisme à falciparum, et d'environ 50 % de tous les cas de paludisme. Le parasite possède deux versions différentes de la lysyl-ARNt synthétase, une enzyme essentielle à la synthèse des protéines. Sans cette enzyme, le parasite ne peut pas fabriquer de protéines et donc survivre. La cladosporine attaque une version de l'enzyme, PfKRS1.
La cladosporine n'est pas un candidat médicament approprié en soi, mais l'équipe DDU a pu explorer le potentiel de PfKRS1 en tant que nouvelle cible thérapeutique, travaillant par le biais de la Structure-guidée Drug Discovery Coalition, financé par la Fondation Bill &Melinda Gates. Travaillant en collaboration avec le professeur Wes van Voorhis de l'Université de Washington à Seattle, ils ont criblé des bibliothèques de composés pour les inhibiteurs potentiels de PfKRS1.
De cette projection, ils ont trouvé un point de départ chimique. Ils ont modifié cela pour faire une série de composés similaires, dont l'un s'est avéré efficace contre les parasites responsables du paludisme, métaboliquement stable, et adapté à d'autres investigations. La cristallographie macromoléculaire est cruciale pour ce travail, révéler la forme des molécules et comprendre leur fonction, et les cristallographes de l'équipe ont travaillé dans des installations à Seattle et à New Delhi ainsi qu'à Diamond. L'équipe Dundee a un accès BAG (Block Allocation Group) à Diamond, une voie d'accès spécialement conçue pour les groupes d'utilisateurs nécessitant un accès régulier, et qui peut coordonner différentes expériences courtes pour remplir un décalage de temps de faisceau de 8 heures. Pour ce travail particulier, ils ont utilisé la ligne de lumière I24 Microfocus MX de Diamond.
Leurs résultats offrent une validation solide de la lysyl-ARNt synthétase en tant que cible médicamenteuse pour le paludisme et la cryptosporidiose. L'équipe a identifié un outil précieux composé, et leur objectif est maintenant d'améliorer les propriétés de la série de composés. C'est le début, mais l'objectif serait de fournir un candidat médicament capable de franchir toutes les étapes de sécurité requises pour passer au développement clinique.
Selon le professeur Gilbert, "C'est une cible très excitante, vaut vraiment la peine d'être exploré, mais il y a encore beaucoup de travail à faire. Il est important d'être extrêmement rigoureux au début du développement d'un médicament. Il faudra un certain temps avant de savoir si ce travail conduira à un nouveau traitement médicamenteux. »
Pour le Dr Timothy Wells, Directeur scientifique de MMV, "Ce travail représente un pas en avant par rapport à la découverte de médicaments du statu quo. Avoir une meilleure compréhension de la structure de la cible médicamenteuse a été comme mettre en lumière le travail d'optimisation de la série de médicaments - cela signifie que nous pouvons être vraiment précis à mesure que nous améliorons la sélectivité et la puissance des composés."
