Leur rapport, publié dans les Proceedings of the National Academy of Sciences, offre une vue sans précédent de la séquence d'événements de liaison hydrogène qui se produisent lorsqu'une protéine passe d'un état déplié à un état replié.

"Une protéine doit se replier correctement pour devenir une enzyme ou une molécule de signalisation ou quelle que soit sa fonction - toutes les nombreuses choses que les protéines font dans notre corps", a déclaré Martin Gruebele, professeur de chimie à l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign, qui a dirigé la nouvelle recherche avec la compositrice et développeur de logiciels Carla Scaletti.

Les protéines mal repliées contribuent à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson, à la mucoviscidose et à d'autres troubles. Pour mieux comprendre comment ce processus se déroule mal, les scientifiques doivent d’abord déterminer comment une chaîne d’acides aminés prend sa forme finale dans l’environnement aqueux de la cellule. Les transformations réelles se produisent très rapidement, "entre 70 nanosecondes et deux microsecondes", a déclaré Gruebele.

Les liaisons hydrogène sont des attractions relativement faibles qui alignent les atomes situés sur différents acides aminés de la protéine. Une protéine repliée formera une série de liaisons hydrogène en interne et avec les molécules d’eau qui l’entourent. Au cours du processus, la protéine se transforme en d'innombrables conformations intermédiaires potentielles, se retrouvant parfois dans une impasse et faisant marche arrière jusqu'à ce qu'elle trébuche sur un chemin différent.

Sonification des protéines :une épingle à cheveux dans un piège

Les chercheurs voulaient cartographier la séquence temporelle des liaisons hydrogène qui se produisent lorsque la protéine se replie. Mais leurs visualisations n'ont pas pu capturer ces événements complexes.

"Il y a littéralement des dizaines de milliers de ces interactions avec les molécules d'eau au cours du court passage entre l'état déplié et plié", a déclaré Gruebele.

Les chercheurs se sont donc tournés vers la sonification des données, une méthode permettant de convertir leurs données moléculaires en sons afin de pouvoir « entendre » la formation des liaisons hydrogène. Pour ce faire, Scaletti a écrit un logiciel qui attribuait à chaque liaison hydrogène un pas unique. Les simulations moléculaires ont généré les données essentielles, montrant où et quand deux atomes étaient dans la bonne position dans l'espace (et suffisamment proches l'un de l'autre) pour créer une liaison hydrogène.

Si les conditions correctes pour la liaison étaient remplies, le logiciel jouait un pitch correspondant à cette liaison. Au total, le programme a suivi en séquence des centaines de milliers d'événements individuels de liaison hydrogène.

Utiliser le son pour explorer la dynamique des liaisons hydrogène lors du repliement des protéines

De nombreuses études suggèrent que l'audio est traité environ deux fois plus rapidement que les données visuelles dans le cerveau humain, et que les humains sont mieux capables de détecter et de mémoriser les différences subtiles dans une séquence de sons que si la même séquence est représentée visuellement, a déclaré Scaletti.

"Dans notre système auditif, nous sommes vraiment très sensibles aux petites différences de fréquence", a-t-elle déclaré. "Nous utilisons des fréquences et des combinaisons de fréquences pour comprendre la parole, par exemple."

Une protéine passe la plupart de son temps à l'état replié, c'est pourquoi les chercheurs ont également mis au point une fonction de « rareté » pour identifier le moment où les moments rares et fugaces de repliement ou de dépliement ont eu lieu.

Les sons résultants leur ont donné un aperçu du processus, révélant comment certaines liaisons hydrogène semblent accélérer le repliement tandis que d'autres semblent le ralentir. Ils ont caractérisé ces transitions, qualifiant d'« autoroute » la plus rapide, de « méandre » la plus lente et d'« ambiguës » les intermédiaires.

L'inclusion des molécules d'eau dans les simulations et l'analyse des liaisons hydrogène était essentielle pour comprendre le processus, a déclaré Gruebele.

"La moitié de l'énergie d'une réaction de repliement des protéines provient de l'eau et non de la protéine", a-t-il déclaré. "En faisant la sonification, nous avons vraiment appris comment les molécules d'eau s'installent au bon endroit sur la protéine et comment elles aident la conformation de la protéine à changer pour qu'elle se replie finalement."

Bien que les liaisons hydrogène ne soient pas le seul facteur contribuant au repliement des protéines, ces liaisons stabilisent souvent la transition d'un état replié à un autre, a déclaré Gruebele. D'autres liaisons hydrogène peuvent temporairement empêcher un repliement correct. Par exemple, une protéine peut rester bloquée dans une boucle répétitive qui implique la formation, la rupture et la formation d'une ou plusieurs liaisons hydrogène, jusqu'à ce que la protéine finisse par s'échapper de ce cul-de-sac pour poursuivre son voyage vers son état replié le plus stable. P>

"Contrairement à la visualisation, qui ressemble à un désordre total et aléatoire, vous entendez réellement des modèles lorsque vous écoutez cela", a déclaré Gruebele. "C'est quelque chose qu'il était impossible de visualiser, mais c'est facile à entendre."