Les chimistes de Scripps Research ont résolu un problème de longue date dans leur domaine en développant une méthode pour apporter un type de modification très utile et auparavant très difficile aux molécules organiques. La percée facilite le processus de modification d'une variété de molécules existantes pour des applications précieuses, comme l'amélioration de la puissance et de la durée des médicaments.

La nouvelle méthode flexible, pour "hydroxylation C-H dirigée avec de l'oxygène moléculaire, " fait ce que seules les enzymes naturelles ont pu faire jusqu'à présent. C'est décrit dans un article cette semaine dans Science .

« Nous nous attendons à ce que cette méthode soit largement adoptée pour créer de nouvelles molécules médicamenteuses potentielles et pour modifier et même réutiliser des médicaments existants, " dit le chercheur principal Jin-Quan Yu, Doctorat., la chaire Bristol Myers Squibb en chimie à Scripps Research. Yu est également professeur de chimie Frank et Bertha Hupp.

La plupart des produits pharmaceutiques et d'innombrables autres produits chimiques sont de petites molécules organiques basées sur des noyaux d'atomes de carbone. Parfois, le noyau comprend un atome non carboné tel que l'azote à la place d'un carbone, auquel cas on parle d'hétérocycle.

Les chimistes du siècle dernier ont fait d'énormes progrès pour trouver des moyens d'assembler de telles molécules en utilisant des réactions chimiques étape par étape, un processus qu'ils appellent synthèse organique. Mais certaines étapes d'assemblage largement souhaitées sont restées difficiles voire impossibles en utilisant des méthodes de synthèse.

L'un d'eux est le remplacement d'un atome d'hydrogène, qui orne les carbones du backbone par défaut, avec un appariement d'un atome d'oxygène et d'hydrogène appelé hydroxyle. Les chimistes aimeraient pouvoir faire un tel remplacement n'importe où sur un anneau de carbone, en utilisant O ordinaire 2 comme source d'atomes d'oxygène. Cependant, emprunter un atome d'oxygène à O 2 est très difficile, en particulier lors de la modification de composés hétérocycliques. Bien que des enzymes hautement spécialisées et dédiées dans les cellules animales, appelées enzymes du cytochrome P450, ont évolué pour catalyser ce type de réaction, jusqu'à présent aucun chimiste n'a réussi l'exploit avec les outils plus souples de la synthèse organique.

Yu et son équipe, qui comprenait les co-premiers auteurs Zhen Li et Zhen Wang, trouvé un moyen de le faire, en utilisant un "catalyseur" inhabituel permettant une réaction. Le catalyseur comprend un atome du métal précieux palladium, qui est largement utilisé en synthèse organique pour sa capacité à rompre les liaisons liant les atomes d'hydrogène aux squelettes carbonés des molécules organiques.

Mais l'ingrédient clé du catalyseur est une petite molécule organique appelée pyridone, qui agit comme une sorte de poignée - un "ligand" - sur le palladium. Ce ligand permet essentiellement les éliminations d'hydrogènes et les fixations d'hydroxyles entraînées par le palladium, d'une manière plus flexible que jamais, en changeant sa propre identité - en changeant de forme, aller et retour, entre la pyridone et une molécule étroitement apparentée appelée pyridine. Les chimistes appellent de telles paires de molécules interconvertissantes « tautomères ».

Yu et ses collègues ont démontré la facilité et la valeur de la nouvelle méthode en l'utilisant pour modifier une variété de médicaments existants, notamment le telmisartan, qui abaisse la tension artérielle, le probénécide, médicament contre la goutte, et l'acide méclofénamique anti-inflammatoire.

"Avec ce catalyseur et son ligand tautomère, nous pouvons contourner bon nombre des limitations traditionnelles sur l'endroit où les hydroxylations peuvent être effectuées lors de la construction de nouvelles molécules ou de la modification de celles existantes, " dit Yu.