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    Quand les médicaments anti-VIH ne coopèrent pas

    VIH infectant une cellule humaine. Crédit :NIH

    Le terme « synergie » a acquis une réputation de mot à la mode galvaudé, mais il a une définition quantifiable en pharmacologie. Deux médicaments sont considérés comme synergiques lorsque leur efficacité lorsqu'ils sont utilisés ensemble est supérieure à la somme de leurs effets seuls. C'est-à-dire, un médicament synergique avec un autre n'exerce pas seulement une fonction bénéfique en lui-même, mais permet au deuxième médicament de mieux remplir sa fonction.

    Des chercheurs de l'Université Thomas Jefferson qui étudient les combinaisons de médicaments contre le VIH ont découvert pourquoi certains médicaments agissent parfois en synergie mais parfois non. L'article décrivant leur recherche sera publié dans le numéro du 6 octobre de la Journal de chimie biologique .

    Médicaments anti-VIH de deuxième intention, utilisé après échec des traitements de première intention, cibler plusieurs étapes différentes du processus par lequel le virus pénètre dans les cellules T humaines. En raison des étapes et des protéines particulières qu'ils ciblent, deux types de ces médicaments, appelés antagonistes des co-récepteurs et inhibiteurs de fusion, devraient être synergiques. Mais de multiples études antérieures ont donné des résultats contradictoires :parfois ces classes de médicaments étaient en effet fortement synergiques, mais parfois ils n'affichaient aucune synergie.

    Les antagonistes des corécepteurs comme le maraviroc (commercialisé sous le nom de marque Selzentry) se lient aux récepteurs des cellules hôtes appelés corécepteurs. Inhibiteurs de fusion comme l'enfuvirtide (commercialisé sous le nom de Fuzeon), se lier à une protéine virale appelée gp41 lorsqu'elle se trouve dans une phase de transition particulière. Pour comprendre pourquoi ces médicaments n'agissent pas toujours comme prévu - et pour mieux comprendre les étapes du processus d'infection par le VIH - le professeur agrégé de biochimie et de biologie moléculaire Michael Root et son étudiante de l'époque, Koree Ahn, ont appliqué différentes doses de maraviroc. et l'enfuvirtide aux cellules et virus avec des séquences génétiques légèrement différentes.

    "Nous avons découvert que de nombreux facteurs différents sont importants pour [déterminer] s'il existe ou non une interaction synergique entre ces deux classes d'inhibiteurs, " a déclaré Ahn.

    Le premier facteur était la force de la liaison entre l'enfuvirtide et la gp41, qui pourrait varier en fonction des mutations du gène viral qui code pour gp41. Si la séquence de la protéine gp41 était telle que l'enfuvirtide s'y liait très étroitement, puis l'enfuvirtide et le maraviroc ont agi en synergie. Mais plus la liaison est faible, plus la synergie entre les deux médicaments est faible.

    L'implication de cette découverte est que lorsque les protéines virales évoluent pour éviter de lier les médicaments, cela n'affecte pas seulement l'efficacité du médicament en question; il affecte également à quel point ses effets sont "renforcés" par d'autres médicaments. C'est une mauvaise nouvelle pour les patients, car l'ajout de médicaments synergiques à un schéma thérapeutique est considéré comme un moyen de lutter contre la perte d'efficacité des médicaments.

    Le deuxième facteur affectant la synergie était la densité de co-récepteurs sur les cellules hôtes, qui peut varier considérablement d'un patient à l'autre. "Certains [patients] pourraient avoir des niveaux très élevés de [co-récepteurs] sur leurs lymphocytes T, et ces patients verraient une forte synergie entre ces deux classes de médicaments, " dit Root. " Un autre individu pourrait avoir des niveaux inférieurs de co-récepteurs à la surface de la cellule, et donc ne pas avoir une synergie aussi robuste, ou pas du tout."

    Ensemble, ces résultats suggèrent que la variation des virus et des patients doit être prise en compte lors de la prédiction de l'efficacité des combinaisons de médicaments, y compris les antagonistes des co-récepteurs nouvellement développés et les inhibiteurs de fusion. L'article d'Ahn et Root suggère des modèles mathématiques pour faire exactement cela.

    « Vous devez utiliser ces [médicaments] avec précaution, " dit Root. " La résistance aux médicaments peut émerger avec l'un ou l'autre, et lorsqu'une résistance apparaît, vous perdez cet avantage supplémentaire de la synergie."


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