EZH2 appartient à un groupe d'enzymes appelées histones méthyltransférases, qui modifient les histones, les protéines autour desquelles l'ADN s'enroule pour former la chromatine, le matériau qui constitue les chromosomes. Les modifications des histones peuvent modifier la structure de la chromatine, affectant l'expression des gènes et les processus cellulaires.
Dans le cas d'EZH2, son activité conduit à la méthylation de l'histone H3 au niveau d'un site spécifique appelé lysine 27 (H3K27me3). Cette modification est associée au silençage génique, et lorsque EZH2 devient hyperactif ou dérégulé, cela peut entraîner une répression anormale des gènes suppresseurs de tumeurs et l'activation d'oncogènes, favorisant une croissance cellulaire incontrôlée et le développement du cancer.
L'étude de recherche, menée par des scientifiques de l'Université de Cambridge et du Cancer Research UK Cambridge Institute, a utilisé des techniques avancées, telles que la cryomicroscopie électronique, pour déterminer la structure précise de l'enzyme EZH2 en complexe avec son substrat, un nucléosome (le unité de base de la chromatine). Cette compréhension détaillée de la structure de l'enzyme et de ses interactions avec l'ADN et les histones fournit des informations précieuses sur son mécanisme catalytique.
Les résultats ont révélé qu'EZH2 utilise un mécanisme en deux étapes pour son activité enzymatique. Premièrement, il recrute et se lie à des séquences d’ADN spécifiques via un module lecteur au sein de l’enzyme. Cet événement de liaison rapproche EZH2 des nucléosomes cibles. Par la suite, le domaine catalytique d'EZH2 catalyse la méthylation de H3K27.
De plus, l’étude a identifié deux conformations ou états distincts d’EZH2 au cours du processus catalytique. La transition entre ces états régule l'activité de l'enzyme et assure le placement précis des marques H3K27me3 sur les nucléosomes cibles.
De plus, les chercheurs ont exploré l’impact des mutations fréquemment trouvées dans EZH2 chez les patients atteints de cancer. Il a été démontré que ces mutations perturbent le mécanisme de régulation du processus enzymatique en deux étapes, conduisant à des profils de méthylation aberrants de H3K27 et contribuant au développement du cancer.
Les résultats de la recherche fournissent une compréhension moléculaire complète du fonctionnement de l’enzyme EZH2 et des mécanismes sous-jacents à son rôle dans le cancer. Ces connaissances ouvrent de nouvelles voies pour le développement de thérapies ciblées inhibant spécifiquement l’activité d’EZH2, offrant potentiellement des stratégies thérapeutiques prometteuses pour divers types de cancer.
