L'étude, publiée dans la revue Nature Structural and Molecular Biology , met également en lumière le mécanisme d'action de certains médicaments de chimiothérapie existants.

"Nous pensons que cette recherche résout le mystère de la manière dont les cassures double brin de l'ADN et l'enveloppe nucléaire se connectent pour se réparer dans les cellules humaines", a déclaré le professeur Karim Mekhail, co-chercheur principal de l'étude et professeur de médecine de laboratoire et de pathobiologie à l'Université de Faculté de médecine T's Temerty.

"Cela rend également de nombreuses découvertes déjà publiées sur d'autres organismes applicables dans le contexte de la réparation de l'ADN humain, ce qui devrait aider la science à avancer encore plus rapidement."

Les cassures double brin de l’ADN surviennent lorsque les cellules sont exposées à des radiations et à des produits chimiques, ainsi que par des processus internes tels que la réplication de l’ADN. Ils constituent l'un des types de dommages à l'ADN les plus graves, car ils peuvent bloquer la croissance cellulaire ou la mettre en excès, favorisant ainsi le vieillissement et le cancer.

La nouvelle découverte, réalisée sur des cellules humaines et en collaboration avec le professeur Razqallah Hakem, chercheur au University Health Network et professeur à Temerty Medicine, étend les recherches antérieures sur les dommages à l'ADN dans la levure menées par Mekhail et d'autres scientifiques.

En 2015, Mekhail et ses collaborateurs ont montré comment les protéines motrices situées profondément à l'intérieur du noyau des cellules de levure transportent les cassures double brin vers des complexes protéiques « de type hôpital d'ADN » intégrés dans l'enveloppe nucléaire au bord du noyau.

D'autres études ont découvert des mécanismes associés lors de la réparation de l'ADN chez les mouches et d'autres organismes. Cependant, les scientifiques explorant des mécanismes similaires dans des cellules humaines et d'autres cellules de mammifères ont signalé peu ou pas de mobilité de l'ADN pour la plupart des cassures.

"Nous savions que les protéines de l'enveloppe nucléaire étaient importantes pour la réparation de l'ADN dans la plupart de ces organismes, nous nous sommes donc demandé comment expliquer la mobilité limitée de l'ADN endommagé dans les cellules de mammifères", explique Mekhail.

La réponse est à la fois surprenante et élégante.

Lorsque l'ADN à l'intérieur du noyau d'une cellule humaine est endommagé, un réseau spécifique de filaments de microtubules se forme dans le cytoplasme autour du noyau et exerce une pression sur l'enveloppe nucléaire. Cela provoque la formation de minuscules tubes, ou tubules, qui pénètrent dans le noyau et capturent la plupart des cassures double brin.

"C'est comme si des doigts poussaient sur un ballon", explique Mekhail. "Lorsque vous serrez un ballon, vos doigts forment des tunnels dans sa structure, ce qui force certaines parties de l'extérieur du ballon à l'intérieur de lui-même."

Des recherches plus approfondies menées par les auteurs de l'étude ont détaillé plusieurs aspects de ce processus. Les enzymes appelées kinases de réponse aux dommages de l'ADN et tubuline acétyltransférase sont les principaux régulateurs du processus et favorisent la formation des tubules.

Les enzymes déposent une marque chimique sur une partie spécifique des filaments des microtubules, ce qui les amène à recruter de minuscules protéines motrices et à pousser sur l'enveloppe nucléaire. Par conséquent, les complexes protéiques favorisant la réparation poussent l'enveloppe profondément dans le noyau, créant des ponts vers les cassures de l'ADN.

"Cela garantit que le noyau subit une forme de métamorphose réversible, permettant à l'enveloppe d'infiltrer temporairement l'ADN dans tout le noyau, capturant et reconnectant l'ADN brisé", explique Mekhail.

Les résultats ont des implications significatives pour certains traitements contre le cancer.

Les cellules normales utilisent les tubules de l’enveloppe nucléaire pour réparer l’ADN, mais les cellules cancéreuses semblent en avoir davantage besoin. Pour explorer l'impact potentiel du mécanisme, l'équipe a analysé les données représentant plus de 8 500 patients atteints de divers cancers. Le besoin était visible dans plusieurs cancers, dont le cancer du sein triple négatif, très agressif.

"Des efforts considérables sont déployés pour identifier de nouvelles avenues thérapeutiques pour les patients atteints de cancer, et cette découverte constitue un grand pas en avant", déclare Hakem, chercheur principal au Princess Margaret Cancer Center de l'UHN et professeur au département de biophysique médicale et au département de recherche de l'Université de Toronto. de médecine de laboratoire et de pathobiologie.

"Jusqu'à présent, les scientifiques n'étaient pas clairs quant à l'impact relatif de l'enveloppe nucléaire sur la réparation de l'ADN endommagé dans les cellules humaines. Notre collaboration a révélé que le ciblage des facteurs qui modulent l'enveloppe nucléaire pour la réparation de l'ADN endommagé freine efficacement le développement du cancer du sein", explique Hakem. .

Dans le cancer du sein agressif triple négatif, les niveaux de tubules sont élevés, probablement parce que leur ADN est plus endommagé que les cellules normales. Lorsque les chercheurs ont éliminé les gènes nécessaires au contrôle des tubules, les cellules cancéreuses étaient moins capables de former des tumeurs.

Un médicament utilisé pour traiter le cancer du sein triple négatif est une classe de médicaments appelés inhibiteurs de PARP. PARP est une enzyme qui se lie à l’ADN endommagé et aide à le réparer. Les inhibiteurs de PARP empêchent l'enzyme d'effectuer la réparation, empêchant ainsi les extrémités d'une cassure double brin de l'ADN dans les cellules cancéreuses de se reconnecter les unes aux autres.

Les cellules cancéreuses finissent par joindre deux extrémités cassées qui ne font pas partie de la même paire. À mesure que de plus en plus de paires incompatibles sont créées, les structures d'ADN résultantes deviennent impossibles à copier et à diviser pour les cellules.

"Notre étude montre que la capacité du médicament à déclencher ces mésappariements repose sur les tubules. Lorsque moins de tubules sont présents, les cellules cancéreuses sont plus résistantes aux inhibiteurs de PARP", explique Hakem.

Les partenariats entre chercheurs dans des domaines distincts ont été essentiels aux découvertes sur les cellules cancéreuses. L'étude souligne l'importance de la collaboration interdisciplinaire, dit Mekhail.

"La puissance cérébrale derrière chaque projet est cruciale. Chaque membre de l'équipe compte. De plus, chaque bon collaborateur ajouté au projet de recherche équivaut à obtenir un autre doctorat dans une nouvelle spécialité ; c'est puissant", dit-il.

Mekhail note que la découverte est également pertinente pour les conditions de vieillissement prématuré comme la progéria. Cette maladie génétique rare provoque un vieillissement rapide au cours des deux premières décennies de la vie, conduisant généralement à une mort prématurée.

Progeria est liée à un gène codant pour la lamine A. Les mutations de ce gène réduisent la rigidité de l'enveloppe nucléaire. L’équipe a découvert que l’expression de la lamine A mutante est suffisante pour induire les tubules, que les agents endommageant l’ADN renforcent encore. L'équipe pense que même une faible pression sur l'enveloppe nucléaire stimule la création de tubules dans les cellules vieillissantes prématurément.

Les résultats suggèrent que dans la progeria, la réparation de l'ADN peut être compromise par la présence de tubules trop nombreux ou mal régulés. Les résultats de l'étude ont également des implications pour de nombreuses autres conditions cliniques, explique Mekhail.

"C'est passionnant de réfléchir à la direction que ces découvertes nous mèneront ensuite", déclare Mekhail. "Nous avons d'excellents collègues et des stagiaires incroyables ici à Temerty Medicine et dans nos hôpitaux partenaires. Nous travaillons déjà à suivre cette découverte et à utiliser nos travaux pour créer de nouveaux traitements."