Les vaccins sauvent des vies, comme l'a prouvé la récente pandémie, mais un composant de la plupart des vaccins, y compris le vaccin Novavax contre la COVID-19, reste ignoré :une molécule ou un autre composé qui prépare le système immunitaire à mettre en place une défense plus robuste contre l'infection. P>

Ces soi-disant adjuvants sont ajoutés en petites quantités mais ont un effet protecteur important, en particulier chez les nourrissons dont le système immunitaire est immature et les personnes âgées dont la réponse immunitaire est en déclin.

Pourtant, l'un des adjuvants les plus puissants, un extrait de l'écorce de savon chilienne, est si difficile à produire qu'il coûte plusieurs centaines de millions de dollars par kilogramme (2,2 livres).

Les scientifiques de l'Université de Californie à Berkeley et du Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) ont désormais exploité le pouvoir de la biologie synthétique pour produire l'ingrédient actif de l'écorce de savon, une molécule appelée QS-21, dans la levure. La production de composés comme celui-ci dans la levure est non seulement moins chère, mais aussi plus respectueuse de l'environnement, évitant de nombreux produits chimiques caustiques et toxiques nécessaires pour extraire le composé des plantes. Les résultats ont été publiés le 8 mai dans la revue Nature .

Bien que les rendements du procédé à base de levure soient encore faibles (quelques centaines de dollars pour un litre de bouillon), l'exploit promet de rendre plus largement disponible l'un des adjuvants les plus efficaces et de réduire le coût des vaccins en général. /P>

"Pendant la pandémie, les responsables de la santé publique étaient vraiment inquiets de la disponibilité de l'adjuvant QS-21, car celui-ci ne provenait que d'un seul arbre", a déclaré Jay Keasling, professeur de génie chimique et biomoléculaire à l'UC Berkeley et chercheur principal au Berkeley Lab. "Du point de vue de la santé mondiale, il existe un grand besoin d'une source alternative de cet adjuvant."

La production de QS-21 impliquait l'insertion de 38 gènes différents provenant de six organismes dans la levure, créant ainsi l'une des voies de biosynthèse les plus longues jamais transplantées dans un organisme, a déclaré Keasling.

"La production du puissant adjuvant vaccinal QS-21 dans la levure met en évidence le pouvoir de la biologie synthétique pour relever à la fois des défis majeurs en matière d'environnement et de santé humaine", a déclaré Yuzhong Liu, ancien chercheur postdoctoral de l'UC Berkeley, premier auteur de l'article et maintenant professeur adjoint à Scripps Research à La Jolla, en Californie.

Construire sur le travail contre le paludisme

L’avantage de l’ajout d’un adjuvant à un vaccin a été remarqué pour la première fois dans les années 1920, lorsqu’on a découvert que l’alun – un sel d’aluminium – augmentait l’efficacité d’un vaccin contre la diphtérie. L'alun a depuis été ajouté à de nombreux vaccins qui utilisent une partie d'un agent pathogène, mais pas la partie infectieuse, pour induire une immunité. Parce que les adjuvants rendent les vaccins plus efficaces, ils permettent également aux médecins d'utiliser de plus petites doses de l'ingrédient actif, appelé antigène.

Peu de temps après que l’alun ait été découvert pour renforcer l’efficacité des vaccins, on a découvert qu’un groupe de molécules ressemblant à du savon faisait de même. Dans les années 1960, les chercheurs se sont concentrés sur un extrait de l'écorce de savon du Chili (Quillaja saponaria) qui active fortement différents composants du système immunitaire pour amplifier l'effet de l'administration d'un antigène vaccinal seul.

Au cours des 25 dernières années, un composant de cet extrait, le QS-21, a été l'un des principaux adjuvants non aluminium des vaccins, ayant été testé dans plus de 120 essais cliniques. On le trouve dans le vaccin contre le zona (Shingrix) administré aux personnes âgées, dans un vaccin contre le paludisme (Mosquirix) actuellement utilisé chez les enfants pour se protéger contre le parasite Plasmodium falciparum et dans le vaccin Novavax SARS-COVID-19.

Le QS-21 est produit aujourd'hui en enlevant l'écorce de l'arbre et en extrayant et en séparant chimiquement ses nombreux composés, dont certains sont toxiques. Bien que le QS-21 soit une molécule complexe contenant un noyau terpénique et huit molécules de sucre, elle a été synthétisée en laboratoire. Mais cette synthèse nécessite 79 étapes distinctes, à partir d'un produit chimique intermédiaire qui doit lui-même être synthétisé.

Keasling, PDG du Joint BioEnergy Institute (JBEI) à Emeryville, en Californie, a été invité à essayer de recréer le processus de synthèse dans la levure, car il a travaillé pendant des années en ajoutant des gènes à la levure pour les amener à fabriquer des composés terpéniques, parmi lesquels eux de l'artémisinine, un médicament antipaludique, mais aussi des parfums et des arômes. Les composés terpéniques, comme ceux responsables de l'odeur des pins, sont souvent parfumés.

"Ce travail s'appuie sur notre travail sur le paludisme", a-t-il déclaré. "Nous avons travaillé sur le traitement du paludisme. Maintenant, cela pourrait être un adjuvant pour les vaccins antipaludiques à l'avenir."

L’ajout des huit sucres s’est avéré difficile, tout comme l’équilibre des interactions insoupçonnées entre les enzymes de la levure. Tout cela devait être accompli sans perturber les voies métaboliques critiques nécessaires à la croissance des levures.

"Il contient huit sucres et un terpénoïde au milieu. Je veux dire, cela donne l'impression que la voie de biosynthèse de l'artémisinine n'est rien", a déclaré Keasling. "Je suis heureux que la biologie synthétique soit allée si loin que nous pouvons désormais construire une voie pour produire une molécule comme QS-21. Cela témoigne des progrès réalisés dans ce domaine au cours des deux dernières décennies."

Lui et ses collègues de laboratoire, dirigés par le chercheur postdoctoral Liu, ont travaillé en étroite collaboration avec la chercheuse en plantes Anne Osbourn au John Innes Center au Royaume-Uni. Osbourn avait déjà mis en évidence les nombreuses étapes enzymatiques impliquées dans la production de QS-21 naturel par l'écorce de savon. Au cours des cinq dernières années, alors qu'Osbourn découvrait de nouvelles étapes du processus et les testait sur des plants de tabac, le laboratoire de Keasling ajoutait progressivement ces nouveaux gènes à la levure pour reproduire les étapes de synthèse.

"C'était une excellente collaboration, car dès qu'elle obtenait un nouveau gène dans la voie, ils nous l'envoyaient et nous le mettions dans la levure", a déclaré Keasling. "C'était aussi bien pour elle, car elle a subi un test pour savoir si son test de tabac lui disait la bonne chose."

'Tout à partir d'un seul sucre'

Plus tôt cette année, Osbourn et Keasling ont publié le processus complet en 20 étapes par lequel l'écorce de savon fabrique le QS-21, reconstitué dans le tabac. Malheureusement, le tabac est un banc d'essai pour la chimie végétale, mais pas un moyen évolutif de produire un composé chimique.

Le nouvel article reconstitue ce processus dans la levure, avec des étapes supplémentaires ajoutées car la levure ne contient pas certaines enzymes qui existent naturellement dans les plantes. Actuellement, un litre de levure fermentée issue de la bio-ingénierie peut produire environ 100 microgrammes de QS-21 en trois jours, avec une valeur marchande d'environ 200 dollars. Mais la biosynthèse des levures est évolutive.

"Même aux niveaux auxquels nous le produisons, cela coûte moins cher que de le produire à partir de l'usine", a déclaré Keasling.

La levure modifiée ne subsiste que grâce au sucre, ce qui constitue un avantage supplémentaire, a-t-il déclaré.

"Tout ce que je veux, c'est que je veux tout fabriquer à partir d'un seul sucre. Je veux juste nourrir la levure avec du glucose, car à terme, nous voulons que ce processus soit mis à l'échelle. Et si vous leur donnez un tas d'intermédiaires sophistiqués, alors cela va résulter dans un processus qui n'est pas évolutif", a déclaré Keasling. "En fin de compte, j'aimerais commencer par le glucose, afin que lorsque la production est réalisée dans de grands réservoirs, ils soient capables de produire du QS-21 aussi facilement et à moindre coût que possible."

Bien que Keasling envisage de laisser à d’autres l’optimisation du processus de production à grande échelle, il espère modifier les étapes enzymatiques qu’il a introduites dans la levure pour produire des variantes du QS-21 qui pourraient potentiellement être plus efficaces que le QS-21. Et la biosynthèse des levures lui permet d'expérimenter l'élagage de la molécule QS-21 pour voir quelles portions peuvent être éliminées sans altérer l'efficacité de la molécule.

Plus d'informations : Jay Keasling, Biosynthèse complète de QS-21 dans une levure modifiée, Nature (2024). DOI :10.1038/s41586-024-07345-9. www.nature.com/articles/s41586-024-07345-9

Informations sur le journal : Nature

Fourni par l'Université de Californie - Berkeley