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    Une nouvelle stratégie supprime les événements de suppression indésirables pour rendre l’édition du génome plus sûre et plus précise
    Une nouvelle stratégie révolutionnaire renforce l'édition CRISPR, minimisant les suppressions importantes et améliorant la sécurité et la précision des modifications génétiques. Crédit :KAUST

    Une stratégie simple et robuste développée par les scientifiques de KAUST pourrait contribuer à améliorer la sécurité et la précision de l'édition génétique CRISPR, un outil déjà approuvé pour une utilisation clinique pour le traitement des troubles sanguins héréditaires.



    Cette approche s'attaque à un problème critique de la technologie CRISPR :le fait de découper le génome à des points spécifiques, puis de le rejoindre, ce qui risque intrinsèquement d'endommager l'ADN d'une manière susceptible de provoquer des perturbations à grande échelle et imprévisibles.

    Dans l'espoir d'atténuer ce problème, une équipe dirigée par Mo Li, biologiste des cellules souches à KAUST, a étudié les voies de réparation de l'ADN qui conduisent à d'importantes délétions génomiques après l'édition CRISPR dans les cellules souches humaines. L'étude est publiée dans la revue BMC Biology .

    Leur analyse les a conduits à un processus connu sous le nom de jonction d'extrémités médiée par la microhomologie (MMEJ), un mécanisme sujet aux erreurs qui, bien que capable de réparer les cassures de l'ADN, laisse souvent derrière lui d'importantes délétions.

    Les chercheurs ont interrogé divers gènes impliqués dans ce processus MMEJ et en ont trouvé deux qui jouaient un rôle central, mais opposé, dans ces événements de suppression indésirable.

    Un gène, appelé POLQ, s’est avéré exacerber le risque de délétions importantes suite à l’édition CRISPR. L'autre, appelé RPA, est apparu comme un gardien génomique doté d'effets protecteurs.

    La modulation de la voie de jonction des extrémités médiée par la microhomologie supprime les délétions importantes et améliore la réparation dirigée par l'homologie suite aux cassures de l'ADN induites par CRISPR-Cas9. Crédit :BMC Biologie (2024). DOI :10.1186/s12915-024-01896-z

    En manipulant ces gènes, soit avec des médicaments qui inhibent POLQ, soit grâce à des techniques génétiques qui stimulent l'expression de la RPA, l'équipe KAUST a ensuite pu réduire l'apparition de délétions importantes nuisibles sans compromettre l'efficacité de l'édition du génome et, ce faisant, préserver l'intégrité génomique des cellules souches modifiées.

    "Cette approche facile à utiliser pourrait réduire les risques de suppressions importantes et nocives de l'ADN", explique Baolei Yuan, ancien doctorant. étudiant du laboratoire de Li et l'un des architectes de l'étude, avec Chongwei Bi et Yeteng Tian du laboratoire de Li.

    De plus, ces mêmes interventions se sont avérées améliorer l'efficacité de la réparation dirigée par l'homologie, un mécanisme connu pour sa capacité à permettre une édition précise du génome sans ajouter de mutations involontaires.

    Cela était évident dans les expériences impliquant des cellules souches portant des mutations dans deux gènes liés à la drépanocytose et au syndrome de Wiskott-Aldrich, deux troubles sanguins héréditaires. En modulant POLQ ou RPA, les chercheurs ont obtenu une édition génétique très précise et fiable dans ces cellules.

    Les résultats marquent une avancée significative dans le perfectionnement de la technologie CRISPR, affirme Li. "C'est vraiment excitant car cela signifie que nous nous rapprochons de traitements plus sûrs et plus efficaces contre les maladies génétiques", dit-il.

    Avec une demande de brevet provisoire déposée pour cette stratégie innovante, l'équipe continue d'explorer les mécanismes à l'origine d'un plus large éventail de mutations indésirables et de perfectionner ses techniques pour rendre CRISPR plus sûr et plus efficace.

    "Atteindre à la fois une efficacité et une sécurité élevées reste un défi qui nécessite des développements ultérieurs", déclare Li, "et notre laboratoire reste à l'avant-garde, à la recherche de solutions innovantes."

    Plus d'informations : Baolei Yuan et al, La modulation de la voie de jonction des extrémités médiée par la microhomologie supprime les délétions importantes et améliore la réparation dirigée par l'homologie suite à des cassures d'ADN induites par CRISPR-Cas9, BMC Biology (2024). DOI :10.1186/s12915-024-01896-z

    Informations sur le journal : Biologie BMC

    Fourni par l'Université des sciences et technologies du roi Abdallah




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