Lorsque nous atteignons l’âge adulte, nos cellules souches peuvent se diviser afin de renouveler les tissus corporels, mais après s’être divisées plusieurs fois, elles deviennent des cellules matures qui se divisent plusieurs fois puis meurent. Nous ne remarquons cet équilibre que lorsqu'il est perturbé, par exemple lorsque les cellules commencent à se diviser de manière incontrôlable et à créer des croissances cancéreuses.

Il s’ensuit qu’un équilibre entre les cellules en division et les cellules matures est une condition préalable à l’existence de tout organisme multicellulaire, mais comment est-il maintenu ? Dans une nouvelle étude publiée récemment dans Cell , des chercheurs de l'Institut scientifique Weizmann ont utilisé des organismes unicellulaires pour mieux comprendre comment les organismes multicellulaires maintiennent cet équilibre et se protègent du cancer.

La différenciation cellulaire est une « formation de spécialisation » biologique dans laquelle une cellule souche se divise en deux cellules filles, dont l'une assume un rôle défini et acquiert les caractéristiques nécessaires pour le remplir. Lorsque les cellules se différencient, leur nouvelle spécialité est utile à l'organisme multicellulaire dont elles font partie, mais elles paient un lourd tribut individuel :plus elles avancent dans cette voie de spécialisation, plus leur capacité de réplication diminue, jusqu'à ce qu'elles ne soient plus capables de se différencier. plus capable de se diviser.

Cette division lente des cellules différenciées les rend vulnérables aux populations de cellules qui se divisent et croissent plus rapidement et peuvent donc s’emparer du tissu et de ses ressources. Dans certains types de cancer du sang, par exemple, les cellules souches de la moelle osseuse subissent une mutation qui ralentit leur différenciation et leur permet de produire davantage de cellules souches filles. Ces cellules mutantes profitent du point faible naturel du processus de différenciation, dépassant la population de cellules saines dans un processus connu sous le nom de prise de contrôle mutante.

Même si une mutation se produit en moyenne dans chaque division cellulaire de notre corps, la plupart d’entre nous jouissent de décennies de bonne santé, grâce à d’innombrables divisions cellulaires, sans subir de mutations. Cela suggère qu'il existe des mécanismes efficaces pour faire face à cette menace, même s'ils sont difficiles à identifier dans des organismes complexes.

Les scientifiques du groupe de recherche du professeur Uri Alon au département de biologie cellulaire moléculaire de Weizmann ont décidé de concevoir des bactéries E. coli, qui ne se différencient généralement pas, afin de les faire subir un processus de différenciation artificielle, permettant aux chercheurs d'étudier comment une population cellulaire traite les mutants. reprise.

"Le modèle E. coli présente un certain nombre d'avantages évidents", explique le Dr David Glass, qui a dirigé l'étude dans le laboratoire d'Alon. "L'un d'entre eux est le temps de génération court, qui nous a permis d'étudier le développement de mutants sur des centaines de générations en laboratoire."

Afin de produire des bactéries E. coli capables de se différencier, les chercheurs se sont inspirés des cyanobactéries appelées Anabaena, qui se différencient, en supprimant certains segments de leur ADN, en réponse à un manque d'azote dans leur environnement. Bien que les bactéries différenciées perdent la capacité de se diviser, elles acquièrent un avantage de survie important :la capacité de s'approvisionner en azote pour elles-mêmes et pour l'ensemble de la colonie.

Pour imiter le processus de différenciation dans le modèle E. coli, les scientifiques ont cultivé la bactérie dans un environnement comprenant des antibiotiques mais dépourvu d'un acide aminé essentiel. Grâce au génie génétique, ils ont inséré dans chaque bactérie plusieurs copies d'un gène de résistance aux antibiotiques et plusieurs copies d'un gène produisant l'acide aminé manquant.

Avant le début du processus de différenciation artificielle, c'est-à-dire lorsque les bactéries étaient dans un état équivalent à celui des cellules souches, les gènes de résistance aux antibiotiques étaient actifs, de sorte que les bactéries étaient capables de se diviser et de se différencier à un rythme élevé malgré la présence de cellules souches. l'antibiotique.

Lorsque le processus de différenciation a commencé en supprimant les gènes de résistance aux antibiotiques, les bactéries ont progressivement perdu leur capacité à se diviser et à se différencier, mais elles ont acquis un avantage en matière de survie :les coupures dans l'ADN ont progressivement activé les gènes qui produisaient l'acide aminé essentiel.

"Pour déterminer quel taux de différenciation fonctionne le mieux, nous avons organisé une compétition entre 11 souches d'E. coli, chacune coupant des segments d'ADN, c'est-à-dire se différenciant, à un rythme différent", explique Glass. "Nous avons mélangé des quantités égales de bactéries, les avons cultivées pendant quelques jours, puis avons vérifié lesquelles avaient survécu.

"Nous avons découvert une très forte sélection en faveur des bactéries qui se différenciaient à un rythme modéré et avons constaté que les souches de bactéries ayant un taux de différenciation modéré maintenaient l'équilibre optimal des types cellulaires dans leur population. À un moment donné, seule une minorité des Les cellules étaient des « cellules souches pures » ou des « cellules entièrement différenciées », et la majorité d'entre elles ont été trouvées dans des états intermédiaires du processus. »

Ce taux de différenciation optimal et modéré est partagé par divers systèmes du corps humain, dans lesquels un équilibre quantitatif est maintenu entre les cellules souches, les cellules progénitrices à différents stades de différenciation et les cellules différenciées qui meurent occasionnellement et sont remplacées par de nouvelles.

Pour maintenir la taille de la population stable, il est important de maintenir cet équilibre même lorsque les conditions environnementales changent. Pour savoir si les bactéries de leur modèle maintenaient effectivement cet équilibre même dans des conditions modifiées, les chercheurs les ont cultivées dans 36 combinaisons différentes de concentrations d'antibiotiques et d'acides aminés dans le milieu de culture.

"Nous avons constaté que dans toutes les situations, à l'exception des situations les plus extrêmes, comme l'absence totale d'antibiotiques, le taux de différenciation optimal des cellules restait dans la plage modérée et l'équilibre était maintenu", explique Glass. "Cela signifie que l'équilibre de population qui caractérise le modèle de différenciation que nous avons développé est, dans une large mesure, immunisé contre les changements et les menaces environnementales."

Mais une population de bactéries qui se différencie à un rythme optimal est-elle également immunisée contre l'invasion de mutants, comme les systèmes des organismes multicellulaires ?

Pour tester la capacité de ces bactéries à résister à l'invasion de mutants, les chercheurs les ont cultivées sur plusieurs générations et ont vérifié si des mutations aléatoires apparaissaient au cours de la longue période de croissance, créant ainsi des bactéries qui ne se différencient pas du tout et se divisent de manière incontrôlable. En d’autres termes, les bactéries mutantes provoquent-elles une invasion mutante, ou sont-elles supprimées à un stade précoce ?

La première fois qu’ils ont mené l’expérience, les chercheurs ont été déçus de constater des mutations mutantes dans la moitié des cas. "Nous avons découvert que lorsqu'un changement génétique rompt le lien entre le ralentissement de la différenciation et l'obtention de cet avantage en matière de survie, les mutants qui ne se différencient pas peuvent prendre le relais", ajoute Glass.

Ensuite, les chercheurs ont répété l’expérience avec une nouvelle souche bactérienne génétiquement modifiée pour être immunisée contre la mutation identifiée. "Nous avons réussi à cultiver environ 270 générations de bactéries différenciées, et aucune mutation mutante ne s'est produite. Malheureusement, l'invasion d'Israël le 7 octobre a mis fin à l'expérience et les bactéries pourraient bien être encore plus résilientes", explique Glass.

"Nous avons montré qu'un système dans lequel les cellules différenciées d'E. coli arrêtent de se diviser mais acquièrent un avantage de survie peut maintenir un équilibre optimal de la population et éviter la prise de contrôle par des mutants. De nombreuses maladies, telles que le cancer et les maladies auto-immunes, sont propres aux organismes multicellulaires. Lorsque nous génétiquement En concevant de plus en plus de caractéristiques des systèmes multicellulaires dans les organismes unicellulaires, nous pouvons découvrir les points faibles et les rechercher également dans les tissus humains."

"Au-delà de la science fondamentale, ces nouvelles découvertes pourraient également avoir un impact sur l'utilisation des bactéries dans l'industrie", ajoute Glass. "Les bactéries génétiquement modifiées sont actuellement utilisées dans la production à grande échelle d'insuline, d'enzymes et d'autres substances utilisées par les humains. Créer une population de bactéries différenciées qui maintiennent son équilibre, se renouvelle et empêche même la mutation par des mutants pourrait être très utile dans ces processus de production. ."