Un nouvel article des chercheurs du Whitehead Institute révèle comment les souris détectent un acide aminé essentiel appelé leucine, que de nombreuses personnes obtiennent en mangeant du poisson, des œufs ou des noix. En fin de compte, les travaux pourraient éclairer la recherche sur la création de médicaments qui ciblent des parties spécifiques d'une voie métabolique clé et de régulation de la croissance appelée voie mTOR pour traiter certains cancers ou d'autres maladies métaboliques.

La leucine est nécessaire pour construire et réparer les muscles du corps; si le corps ne peut pas accéder à cet acide aminé à partir des aliments, sa meilleure solution consiste à arrêter le métabolisme de certains tissus jusqu'à ce que la ressource soit restaurée. C'est pourquoi la détection de la leucine est importante - si le métabolisme de l'animal continue de fonctionner comme d'habitude sans leucine, les chercheurs ont découvert que l'animal se cannibalise essentiellement, épuisant les réserves de graisse et de muscle.

L'ancien chercheur du Whitehead Institute, Andrew Cangelosi, a dirigé l'étude tout en terminant son doctorat. dans le laboratoire de l'ancien membre du Whitehead Institute, David Sabatini. "Les gens savent depuis longtemps que les acides aminés régulent très fortement la voie mTOR, mais quand j'ai commencé au laboratoire, c'était une grosse boîte noire - nous commencions tout juste à comprendre ce qu'ils faisaient et comment cela se passait", dit Cangelosi.

Au cours des 15 dernières années, des chercheurs du Whitehead Institute et d'ailleurs ont décrypté certains des mécanismes de la façon dont les acides aminés affectent la voie. "L'une des grandes idées qui en est ressortie était que la voie se souciait d'acides aminés très spécifiques", a déclaré Cangelosi. Il existe 20 acides aminés utilisés par les cellules de mammifères pour créer des protéines, et une poignée d'entre eux, y compris la leucine, ont un effet beaucoup plus fort sur la voie mTOR que les autres acides aminés.

Dans un article de 2014, des chercheurs du Whitehead Institute ont découvert qu'une famille de protéines appelées Sestrines était responsable de la communication de la présence de leucine à la voie mTOR, en particulier mTORC1, le complexe de détection des nutriments. (La protéine mTOR est un composant essentiel de deux complexes protéiques différents, mTORC1 et mTORC2, qui jouent des rôles différents dans le corps. mTORC1, est sensible aux nutriments et contrôle la synthèse des protéines et la croissance cellulaire en réponse, tandis que mTORC2 est impliqué dans la signalisation cellulaire et régulation métabolique.) Dans les cellules cultivées, Sestrin1 et Sestrin2 inhibent la signalisation mTORC1 en interagissant avec et en supprimant un complexe protéique appelé GATOR2. Lorsque GATOR2 est supprimé, la voie mTOR ne peut pas rester active.

Cependant, cette recherche a eu lieu en culture cellulaire, de sorte que des questions subsistaient quant à la manière dont ce mécanisme se déroulait chez des souris vivantes. "L'étude d'une population cellulaire homogène dans un plat est très différente de celle d'un animal", a-t-il déclaré. "Nous voulions vraiment comprendre ce que les résultats de la culture cellulaire signifiaient pour ce que la leucine fait dans le corps."

Cangelosi a passé ses années d'études supérieures à développer des modèles de souris sans Sestrins afin de tester si les protéines jouaient le même rôle dans les modèles animaux qu'elles étaient dans un plat. Il a ensuite nourri ces souris, ainsi que des souris témoins, avec un régime totalement exempt de leucine. Lorsque des souris normales ont été privées de leucine, elles ont pu compenser en désactivant la voie mTOR et en ralentissant/arrêtant le métabolisme. Mais lorsque des souris sans Sestrins (et donc, la capacité de détecter la leucine) ont été nourries avec un régime sans leucine, elles ont considérablement perdu de la graisse et de la masse musculaire.

Comme dans la culture cellulaire, la voie de détection de la leucine dépendait du complexe protéique GATOR2 et était spécifique de mTORC1 (et non de mTORC2). Une nouvelle idée des modèles animaux était que la détection de la leucine était concentrée dans des zones spécifiques du foie. Ces zones, appelées lobules hépatiques, sont des arrangements hexagonaux de cellules qui dirigent le sang riche en nutriments de l'intestin à travers le système de filtrage du foie et dans la circulation du corps.

"Le foie voit essentiellement tout ce que vous mangez avant le reste de votre corps", a déclaré Cangelosi. "Il agit comme une sorte de porte d'entrée des nutriments dans le corps, et différentes cellules du foie ont des propriétés différentes en fonction de leur disposition. Il semble définitivement que le corps tire parti des Sestrins pour rendre la voie mTOR sensible ou non à la leucine selon où il doit être ou non."

L'idée que même dans le foie, toutes les cellules ne répondent pas de la même manière à la présence ou à l'absence de leucine suggère une vision plus complexe de ce processus métabolique, a déclaré Cangelosi. "Cela indique une toute nouvelle façon dont l'ensemble de la voie fonctionne dans le corps, c'est-à-dire qu'il est câblé différemment dans différents contextes dans différents contextes, de sorte que la fonction métabolique cellulaire peut être réellement dictée par l'environnement spécifique de la cellule ou du tissu."

Bien que certains médicaments soient conçus pour induire une perte de graisse, Cangelosi a souligné que la perte de graisse observée chez les souris insensibles à la leucine n'est pas saine. "Je ne pense pas que cela puisse être considéré comme bénéfique", a-t-il déclaré. "La voie mTOR est un processus de préservation des nutriments qui est important, et les souris ont également perdu beaucoup de masse musculaire. Ce n'est pas une reprogrammation métabolique saine, c'était une assez mauvaise réponse pour les souris."

La recherche de Cangelosi pourrait cependant éclairer les thérapies d'autres manières. Comprendre comment les processus liés à mTOR se déroulent différemment dans divers types de cellules pourrait éventuellement conduire à des thérapies pour certains cancers et d'autres maladies qui affectent le métabolisme cellulaire. Actuellement, les médicaments ciblant mTOR, en particulier ceux basés sur le médicament immunosuppresseur rapamycine, stagnent souvent dans les essais cliniques en raison d'un manque de spécificité.

"Lorsque [les médicaments ciblant mTOR] sont administrés aux gens, le problème se résume toujours à la façon dont ils arrêtent si largement tout ce que fait mTOR", a déclaré Cangelosi. "Si nous avons une meilleure compréhension de la façon dont nous pouvons cibler spécifiquement des complexes mTOR distincts - et cela peut être long, mais si nous pouvons identifier des moyens de cibler des régions spécifiques du corps, même des cellules spécifiques du corps - qui sont importants pour la maladie ou la pathologie que nous essayons de traiter, ceux-ci seraient essentiels pour se débarrasser des effets secondaires négatifs qui ont limité cela dans la clinique pendant si longtemps."

La recherche a été publiée dans Science .