La découverte du développement d'organes pourrait stimuler la lutte contre le cancer

L'accessibilité de la chromatine prédit le devenir et les fonctions des organes en conjonction avec la transcription dans le tube intestinal primitif. a, schéma de principe pour l'isolement des cellules endodermiques intestinales de souris E9.5 et scATAC-seq. b, Diagramme de dispersion unicellulaire sous réduction de dimensionnalité UMAP démontrant le regroupement et l'affectation des cellules aux organes. L'attribution d'organe est effectuée en comparant le score génétique de gènes marqueurs connus d'organes. Chaque point représente une cellule individuelle et est coloré par le type d'organe attribué. Le modèle de distribution spatiale des organes sur l'UMAP ressemble aux positions anatomiques réelles des organes sur le diagramme de droite. Les flèches noires marquent la spécification de l'organe. c, les pics spécifiques aux organes pour chaque groupe d'organes en (b) sont évalués par une ontologie génétique des processus biologiques, les 10 principaux processus de chaque organe étant affichés. Les termes GO sont triés par ordre croissant de leur taux de fausses découvertes (FDR). La couverture de l'ensemble représente la fraction de tous les gènes de l'ensemble de test avec l'annotation. d, le diagramme de Sankey montre la relation entre le marquage des organes basé sur le gène marqueur et le marquage des organes projeté par scRNA-seq des cellules à partir des données scATAC-seq. e, les marqueurs connus associés à la lignée démontrent des modèles spécifiques d'organes d'accessibilité de la chromatine (en haut) et d'expression normalisée (en bas). Dans les diagrammes de dispersion UMAP, les cellules sont colorées par le score génétique du gène marqueur correspondant. Dans les boîtes à moustaches d'expression génique (N = 9101, sur 7 organes en vedette), les centres des boîtes représentent les valeurs médianes, les limites inférieure et supérieure des boîtes représentent les premier et troisième quantiles. Les moustaches s'étendent jusqu'aux valeurs minimales et maximales qui ne dépassent pas 1,5 × IQR à partir des valeurs médianes des données (où IQR est l'intervalle interquartile). Crédit :Nature Communications (2022). DOI :10.1038/s41467-022-30624-w

Une nouvelle découverte de la faculté de médecine de l'Université de Virginie a mis en lumière la façon dont notre tube digestif, nos poumons et notre foie se forment, et cette découverte pourrait avoir des implications importantes pour notre compréhension du cancer.

Au cours du développement chez les mammifères, l'estomac, le côlon, les intestins, le pancréas, le foie, les poumons, l'œsophage, le pharynx (gorge) et la thyroïde se forment tous à partir de ce qu'on appelle un "tube intestinal primitif". Mais les scientifiques ne savent pas exactement ce qui incite les cellules indiscernables du tube intestinal à se transformer ou à se "différencier" en divers organes. Comment, exactement, une cellule du tube intestinal sait-elle qu'elle devrait faire partie de nos poumons au lieu de faire partie de notre estomac ?

Chongzhi Zang, Ph.D., de l'UVA, et ses collaborateurs ont trouvé des réponses, révélant comment le matériel génétique appelé chromatine interagit avec d'autres facteurs pour activer et désactiver les gènes afin de réaliser cette transformation essentielle.

"Le développement de l'intestin est un processus dynamique fascinant, à partir duquel nous pouvons apprendre comment le même génome peut créer de nombreux types de cellules différents dans différents organes", a déclaré Zang, du Center for Public Health Genomics et du UVA Cancer Center de l'UVA. "Nous savions que les gènes utilisés dans différents organes commenceraient à montrer des différences dans les premiers stades de développement, mais c'était la première fois que nous découvrions comment de telles différences étaient contrôlées par la chromatine au cours du processus de formation des organes."

Comprendre le développement des organes

Zang et ses collègues, y compris des collaborateurs dirigés par Tae-Hee Kim, Ph.D., de l'Université de Toronto au Canada, ont utilisé une technologie génomique de pointe appelée « ATAC-seq à cellule unique » pour créer une « carte » détaillée de les modifications du motif de la chromatine qui se produisent à l'intérieur des cellules individuelles du tube intestinal lors de la formation des organes chez la souris. Ce faisant, ils ont comblé de nombreuses lacunes importantes dans notre compréhension du processus de développement des organes chez les mammifères.

L'équipe a découvert que la chromatine affiche une dynamique différente dans les cellules qui deviennent le foie, par exemple, que dans les cellules qui deviennent les poumons. La chromatine interagit avec ce qu'on appelle les "facteurs de transcription" dans un arrangement élégant qui entraîne les cellules pour les tâches importantes qu'elles sont destinées à occuper.

Plus tard dans le développement, ces interactions affineront davantage les organes émergents, permettant à l'intestin, par exemple, de se subdiviser en gros intestin et intestin grêle.

Il est important que ce processus complexe se déroule avec précision. Les chercheurs ont découvert que les erreurs peuvent avoir des conséquences désastreuses, perturbant, par exemple, le développement sain du pancréas et des intestins chez les souris de laboratoire. Les changements spectaculaires observés dans le pancréas comprenaient la formation de nombreuses grandes structures ressemblant à des kystes.

Les chercheurs notent que des erreurs de "destin cellulaire" se produisent dans les premiers stades du cancer du pancréas, entraînant des lésions précancéreuses. Ainsi, comprendre le processus de développement des organes et ce qui peut mal tourner pourrait offrir des informations importantes sur la formation de certaines tumeurs cancéreuses.

"Une meilleure compréhension du fonctionnement des gènes dans le génome au cours du développement des organes peut nous donner un aperçu des mécanismes sous-jacents à l'initiation de nombreux types de cancer", a déclaré Zang. "Nous utilisons des technologies de pointe pour résoudre ces problèmes complexes et pensons que ces découvertes fondamentales, une étape à la fois, finiront par inspirer de nouveaux développements thérapeutiques et bénéficieront aux patients atteints de cancer à l'avenir."

Les chercheurs ont publié leurs découvertes dans Nature Communications . + Explorer plus loin