Les scientifiques du campus de recherche Janelia de HHMI ont découvert un nouveau type de synapse dans les minuscules poils à la surface des neurones.

Les protubérances souvent négligées appelées cils primaires contiennent des jonctions spéciales qui agissent comme un raccourci pour envoyer des signaux rapidement et directement au noyau de la cellule, induisant des modifications de la chromatine de la cellule qui forme les chromosomes.

"Cette synapse spéciale représente un moyen de modifier ce qui est transcrit ou fabriqué dans le noyau, et cela modifie des programmes entiers", déclare Janelia Senior Group Leader David Clapham, dont l'équipe a dirigé la nouvelle recherche publiée dans Cell . Les effets dans la cellule ne sont pas seulement à court terme, ajoute-t-il, certains peuvent être à long terme. "C'est comme un nouveau dock sur une cellule qui donne un accès express aux modifications de la chromatine, et c'est très important car la chromatine modifie de nombreux aspects de la cellule."

Les synapses sont bien connues pour se produire entre l'axone d'un neurone et les dendrites d'autres neurones, mais n'avaient jamais été observées entre l'axone du neurone et le cil primaire. Les microscopes haute résolution et les outils innovants de Janelia ont permis aux chercheurs de scruter profondément la cellule et les cils pour observer la synapse, la cascade de signalisation à l'intérieur de la cellule et les changements dans le noyau.

La découverte de la synapse ciliaire pourrait aider les scientifiques à mieux comprendre comment les changements à long terme dans les cellules sont communiqués. Les cils, qui s'étendent de l'intérieur de la cellule, près du noyau, vers l'extérieur, pourraient fournir aux cellules un moyen plus rapide et plus sélectif d'effectuer ces changements à long terme, explique Clapham.

"Il s'agissait de voir - et Janelia nous permet de voir comme nous ne pouvions pas voir auparavant", explique Clapham. "Cela ouvre beaucoup de possibilités auxquelles nous n'avions pas pensé."

Imagerie des cils

Presque toutes les cellules de notre corps ont un seul cil primaire, qui est probablement un vestige de nos ancêtres unicellulaires. Dotés de récepteurs sportifs détectant les signaux, les cils jouent un rôle important dans la division cellulaire au cours du développement. Certains cils, comme ceux de nos poumons ou de la queue d'un spermatozoïde, remplissent également des fonctions importantes plus tard dans la vie.

Cependant, il n'était pas clair pourquoi d'autres cellules de notre corps, y compris les neurones, conservaient cette saillie semblable à un cheveu de la taille d'une bactérie jusqu'à la maturité. Les scientifiques avaient largement ignoré ces cils car ils étaient difficiles à voir avec les techniques d'imagerie traditionnelles. Mais récemment, de meilleurs outils d'imagerie ont suscité un intérêt pour ces minuscules appendices.

Shu-Hsien Sheu, chercheur principal chez Janelia et premier auteur de la nouvelle étude, admet que, même s'il a été formé en tant que neuroscientifique et neuropathologiste, il n'a appris les cils sur les neurones qu'en tant que postdoc au Clapham Lab. Intrigué, Sheu a décidé d'examiner de plus près l'organite du tissu cérébral, pour voir ce qu'il pourrait apprendre.

Sheu a utilisé son expertise en microscopie électronique à balayage par faisceau ionique focalisé, ou FIB-SEM, pour bien voir les cils. Le microscope haute puissance a permis à l'équipe de voir qu'il y avait une connexion, ou synapse, entre l'axone du neurone et le cil dépassant à l'extérieur du corps cellulaire. Les caractéristiques structurelles de ces connexions ressemblent à celles trouvées dans les synapses connues, ce qui les amène à appeler ces connexions la synapse "axone-cil" ou synapse "axo-ciliaire".

Ensuite, l'équipe a développé de nouveaux biocapteurs et outils chimiques pour étudier la fonction de cette structure nouvellement découverte. Les chercheurs ont également utilisé une modalité d'imagerie émergente, l'imagerie par fluorescence à vie (FLIM), pour effectuer de meilleures mesures des événements biochimiques à l'intérieur des cils. "J'ai appris le FLIM pendant la pandémie pour relever certains des défis techniques. Il s'est avéré que cela a changé la donne", déclare Sheu.

Grâce à ces outils, l'équipe a pu montrer étape par étape comment la sérotonine, un neurotransmetteur, est libérée de l'axone sur les récepteurs des cils. Cela déclenche une cascade de signalisation qui ouvre la structure de la chromatine et permet des modifications du matériel génomique dans le noyau de la cellule. "La fonction est ce qui donne vie aux structures statiques", déclare Sheu. "Une fois que nous étions convaincus de la découverte structurelle, nous avons examiné en profondeur ses propriétés fonctionnelles."

Sheu dit que la philosophie de recherche axée sur la curiosité de HHMI a permis la découverte, ce qui n'aurait peut-être pas été possible dans un cadre de recherche traditionnel. "C'est un bon exemple de la façon dont nous sommes capables de transformer des observations en découvertes."

Modifications à long terme

Parce que les signaux transmis à travers la synapse ciliaire permettent des modifications du matériel génomique dans le noyau, ils sont probablement responsables de changements à plus long terme dans les neurones que les signaux transmis des axones aux dendrites, affirment les chercheurs. Ces changements peuvent durer des heures, des jours ou des années, selon les protéines codées par la chromatine.

La nouvelle recherche a spécifiquement porté sur les récepteurs de la sérotonine, un neurotransmetteur répandu dans le cerveau qui joue un rôle important dans la vigilance, la mémoire et la peur. Il y a au moins sept à 10 autres récepteurs sur les cils pour différents neurotransmetteurs qui devront maintenant être examinés. Les cils sur d'autres cellules au-delà du cerveau, comme le foie et les reins, méritent également un examen plus approfondi.

En fin de compte, une meilleure compréhension du rôle de ces synapses et récepteurs ciliaires pourrait aider les scientifiques à développer des médicaments plus sélectifs. Les médicaments qui ciblent les transporteurs de la sérotonine sont utilisés pour traiter la dépression, tandis que la sérotonine est également liée à notre cycle veille-sommeil.

"Tout ce que nous apprenons sur la biologie peut être utile pour que les gens mènent une vie meilleure", déclare Clapham. "Si vous pouvez comprendre comment fonctionne la biologie, vous pouvez réparer les choses." + Explorer plus loin

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