Un domaine émergent explore la façon dont les groupes de molécules se condensent à l'intérieur des cellules, la façon dont les gouttelettes d'huile s'assemblent et se séparent de l'eau dans une vinaigrette.

Dans les cellules humaines, la « séparation de phase liquide-liquide » se produit parce que de grosses molécules similaires se fondent ensemble en gouttelettes denses séparées des parties plus diluées de l'intérieur de la cellule fluide. Des travaux antérieurs avaient suggéré que l'évolution exploitait la formation naturelle de ces "condensats" pour organiser les cellules, fournissant, par exemple, des espaces isolés pour la construction de machines cellulaires.

De plus, des groupes de molécules anormaux et condensés - également appelés « enchevêtrés » - dans les gouttelettes sont presque toujours présents dans les cellules des patients atteints de maladies neurodégénératives, y compris la maladie d'Alzheimer. Bien que personne ne sache pourquoi de tels condensats se forment, une nouvelle théorie soutient que les propriétés biophysiques de l'intérieur des cellules changent à mesure que les gens vieillissent, en partie à cause de "l'encombrement moléculaire" qui emballe plus de molécules dans les mêmes espaces pour affecter la séparation des phases.

Les chercheurs comparent les condensats à des microprocesseurs, des ordinateurs intégrés dans des circuits, car les deux reconnaissent et calculent les réponses en fonction des informations entrantes. Malgré l'impact présumé des changements physiques sur les processeurs liquides, le domaine a eu du mal à clarifier les mécanismes reliant la séparation de phase, la formation de condensat et le calcul basé sur des signaux chimiques, qui se produisent à une échelle beaucoup plus petite, selon les chercheurs. En effet, les condensats naturels ont tellement de fonctions que les expériences ont du mal à les délimiter.

Pour relever ce défi, des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine et du Centre allemand pour les maladies neurodégénératives ont construit un système artificiel qui a révélé comment la formation de condensats modifie l'action au niveau moléculaire d'enzymes appelées kinases, un exemple de calcul chimique. Les kinases sont des commutateurs protéiques qui influencent les processus cellulaires en phosphorylant - en attachant une molécule appelée groupe phosphate - à des molécules cibles.

La nouvelle analyse, publiée en ligne le 14 septembre dans Molecular Cell, ont découvert que la formation de condensats artificiels lors de la séparation des phases offrait des régions plus "collantes" où les kinases médicalement importantes et leurs cibles pouvaient interagir et déclencher des signaux de phosphorylation.

"Les résultats de notre étude montrent que des changements physiques comme le surpeuplement peuvent entraîner la formation de condensats qui sont convertis en signaux biochimiques, comme si les condensats étaient des ordinateurs spongieux", déclare Liam Holt, Ph.D., auteur principal de l'étude, professeur agrégé à l'Institute for Systems Genetics à NYU Langone Santé.

Parmi les kinases étudiées considérées comme plus actives dans un environnement surpeuplé et condensé, il y avait la cycline dépendante de la kinase 2, connue pour phosphoryler la protéine de liaison aux microtubules Tau. Des condensats enchevêtrés de Tau se trouvent fréquemment dans les cellules cérébrales des patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

"Nos expériences suggèrent que la formation de plus de condensats de Tau entraîne plus de phosphorylation de Tau", ajoute Holt, également professeur au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire. « La question de savoir si ces mécanismes conduisent à une plus grande mort des cellules cérébrales et si leur inversion pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique seront des questions importantes dans nos travaux à venir. »

Plus précisément, l'étude a révélé que lorsque Tau et la kinase dépendante de la cycline se condensaient ensemble en gouttelettes denses, il y avait une triple accélération d'une phosphorylation sur un groupe de sites sur Tau (l'épitope AT8) lié à la maladie d'Alzheimer.

Concevoir un biocapteur

En cherchant à concevoir des versions utiles de ces ordinateurs, l'équipe de recherche a testé plusieurs condensats artificiels, synthétisant différentes molécules d'échafaudage pour voir quelles étaient les meilleures kinases d'échantillon - MAPK3, Fus3 et la kinase dépendante de la cycline 1 (Cdk1) - ainsi que leurs cibles pour augmenter signalisation. Les condensats se forment lorsque les molécules d'échafaudage s'imbriquent dans les gouttelettes. L'équipe a découvert que, dans leur modèle, le rassemblement de grandes biomolécules en gouttelettes à l'intérieur d'organismes vivants unicellulaires appelés levures rendait les réactions de phosphorylation des centaines de fois plus rapides.

L'étude a également révélé que la formation de condensats permettait aux kinases incluses de phosphoryler davantage de types de molécules, et sans la présence des formes moléculaires habituellement requises. Cela suggère que les condensats dans les cellules surpeuplées créent des types de calcul altérés, certains potentiellement liés à la maladie.

À l'avenir, l'équipe de recherche cherche à s'appuyer sur une étude antérieure du laboratoire de Holt, qui a révélé qu'un complexe protéique appelé mTORC1 contrôle l'encombrement moléculaire en déterminant le nombre de ribosomes, des "machines" qui construisent d'autres grandes protéines dans les cellules. L'équipe prévoit d'étudier si des composés connus pour inhiber mTORC1 peuvent réduire l'encombrement et la phosphorylation de Tau.

Enfin, les chercheurs espèrent également que leurs découvertes feront progresser la conception d'autres ordinateurs cellulaires qui réagissent aux forces physiques. Cela pourrait inclure l'introduction de processeurs conçus dans les cellules immunitaires qui, pour attaquer les cellules cancéreuses, seraient activés alors qu'ils cherchaient à se faufiler dans les tissus rendus denses par la croissance des tumeurs. + Explorer plus loin

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