Une question déroutante en immunologie a été, Comment les cellules immunitaires se souviennent-elles d'une infection ou d'une vaccination afin de pouvoir agir des décennies plus tard ? Des recherches menées par des scientifiques de l'Université de Californie, Berkeley, en collaboration avec des enquêteurs de l'Université Emory, a trouvé une réponse :un petit groupe des mêmes cellules immunitaires qui ont répondu à l'invasion d'origine reste en vie pendant des années, développer des caractéristiques uniques qui les maintiennent en forme et attendent que le même microbe envahisse à nouveau le corps.

Avant cette étude, les scientifiques ne savaient pas comment les cellules peuvent se souvenir d'une infection jusqu'à 30 ans plus tôt. Pour démêler ce mystère, l'équipe de recherche a suivi un type spécifique de cellule immunitaire dans le corps humain au cours des semaines, des mois et des années après une vaccination qui offre une protection à long terme.

Les chercheurs ont suivi les cellules T à l'intérieur du corps des personnes après leur avoir administré le vaccin antiamaril à longue durée de vie, en utilisant une technologie développée à Berkeley pour surveiller la naissance et la mort de cellules chez l'homme sur de longues périodes de temps. Les chercheurs ont découvert que les cellules T CD8+, responsable de l'immunité à long terme contre la fièvre jaune, prolifèrent rapidement lors de l'exposition au vaccin mais évoluent ensuite, commençant environ quatre semaines après la vaccination, dans un « pool mémoire » de cellules qui vivent plus de 10 fois plus longtemps que la cellule T moyenne.

"Ce travail a abordé des questions fondamentales sur l'origine et la longévité des cellules T CD8+ à mémoire humaine générées après une infection aiguë, " a déclaré Marc Hellerstein, co-auteur principal et professeur de sciences nutritionnelles et de toxicologie à l'UC Berkeley. « Comprendre la base d'une mémoire immunitaire efficace à long terme peut aider les scientifiques à développer de meilleurs vaccins, comprendre les différences entre les maladies et diagnostiquer la qualité des réponses immunitaires d'une personne."

L'étude sera publiée le 13 décembre dans la revue La nature . Le travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health.

Lorsqu'une personne reçoit un vaccin ou est exposée à un nouvel agent infectieux, les cellules qui reconnaissent l'envahisseur mais n'avaient jamais été appelées à agir auparavant - appelées cellules naïves - réagissent en se divisant comme un fou et en développant des fonctions de lutte contre les infections. Cela crée un grand pool de cellules dites mémoire, nommés pour leur capacité à se souvenir de l'agent infectieux spécifique et à répondre efficacement aux menaces répétées plus tard. Heures supplémentaires, le grand pool se réduit à un petit nombre de cellules de mémoire à long terme, qui sont amorcés pour fournir une protection tardive. Mais les scientifiques ont débattu de la façon dont ces cellules mémoire sont maintenues et prêtes à frapper aussi longtemps après l'exposition initiale.

Cette étude a révélé qu'une façon dont le pool est maintenu pendant des années après la vaccination est le développement de plusieurs caractéristiques uniques. En surface et par l'action de leurs gènes, ils ressemblent à des cellules qui n'ont jamais été exposées à une infection, mais sur leur ADN, les chercheurs ont trouvé une empreinte digitale, appelé schéma de méthylation, qui les identifie comme ayant combattu en tant que cellule de lutte contre les infections, appelées cellules effectrices.

"Ces cellules sont comme des soldats vétérans, campé dans le sang et les tissus où ils livrent leurs batailles, en attendant l'apparition de la fièvre jaune, " dit Hellerstein. " Ils se reposent tranquillement et ils portent les vêtements de nouvelles recrues non testées, mais ils sont profondément expérimentés, prêt à passer à l'action et prêt à s'étendre sauvagement et à attaquer de manière agressive si les envahisseurs reviennent."

Pour l'étude, Hellerstein a appliqué une technique qu'il a développée pour ses recherches sur le VIH/SIDA dans les années 1990 et a été largement utilisée depuis pour suivre la naissance et la mort des cellules dans le corps humain. L'équipe de recherche a fait boire aux sujets de petites quantités d'eau contenant du deutérium au lieu d'hydrogène. Le deutérium est non toxique, mais il est légèrement plus lourd que l'hydrogène, afin que les scientifiques puissent le suivre par spectrométrie de masse lorsqu'il est incorporé dans l'ADN nouvellement répliqué dans les cellules du corps, qui ne se produit que lors de la division cellulaire. En utilisant cette méthode, les scientifiques peuvent savoir si un pool de cellules est nouveau ou ancien, car les cellules nouvellement nées auront du deutérium dans leur ADN. Les scientifiques ou les cliniciens qui surveillent les cellules au fil du temps verront que les niveaux de deutérium dans les cellules à courte durée de vie seront dilués une fois que les patients auront recommencé à boire de l'eau ordinaire, tandis que les niveaux de deutérium dans les cellules à longue durée de vie resteront élevés. Dans la nouvelle étude, les gens ont bu l'eau de deutérium à des moments différents après avoir reçu le vaccin vivant contre le virus de la fièvre jaune et les chercheurs ont isolé les cellules T des patients, puis analysé leur teneur en deutérium.

Le virus de la fièvre jaune n'est pas une menace aux États-Unis, ce qui signifie que tous les sujets n'avaient pas été précédemment exposés et ne le seraient pas après la période de marquage, rendant le vaccin idéal pour étudier ce qui arrive aux cellules nouvellement générées sur une longue période de temps, when there is no longer any infectious agent to fight.

After a first acute exposure to an infectious agent or vaccine, the body has an initial phase with lots of short-lived infection fighting soldiers, called effector-memory cells. Then after the threat is cleared, effector cells go away and small numbers of long-term memory cells are present. One of the central questions in immunology was whether the long-term memory cells went through an effector stage or went on a separate pathway of their own. The research team found that that a subset of the effector-memory pool that had divided extensively during the first two weeks after vaccination stayed alive as long-term memory cells, dividing less frequently than once every year.

The extremely long life-span of the surviving memory cells allows them to specialize over time into a unique, previously unrecognized type of T cell. The long-term memory cells have some molecular markers that make them look like naive cells that have never activated, including a gene expression profile that looks like that in naive cells, yet have other molecular markers on their DNA of having gone through battle as effector cells.

"These results make it clear that true long-term memory cells were once effector cells that have become quiescent, " Hellerstein said. "This apparently keeps them poised to respond rapidly as new effector cells upon re-exposure to the pathogen."

The research team calculated that the half-life of these long-term memory cells is 450 days, compared to a half-life of about 30 days for the average memory T cell in the body, during which they are in general repeatedly exposed to common antigens in the environment. So when the memory pool goes quiet, these unique cells retain a fingerprint stemming back to the original exposure, and remain primed to respond rapidly if there is re-exposure to the pathogen.

"The combination of molecular evidence of a unique life history with direct measurement of their long life span is what gives this study such power, " Hellerstein said. "The technology to measure the dynamics of the birth and death of cells and advances allowing it to be applied to very small numbers of cells let this study happen."