Une représentation de la structure en double hélice de l'ADN. Ses quatre unités de codage (A, T, C, G) sont codés par couleur en rose, Orange, violet et jaune. Crédit :NHGRI
En utilisant une molécule conçue pour surmonter un obstacle formé par un type commun de défaut génétique, des chercheurs de l'Université du Wisconsin-Madison ont fait des progrès vers de nouveaux traitements moléculaires pour l'ataxie de Friedreich, une maladie rare mais mortelle, en laboratoire et chez les animaux.
Friedreich, comme au moins 40 autres maladies génétiques, est causée par des segments d'ADN répétitifs qui empêchent les protéines de se former correctement.
Les répétitions peuvent contenir des centaines d'identiques, de courtes séquences d'ADN (comme GAAGAAGAAGAA...). Dans certaines maladies, dont celui de Friedreich, les répétitions deviennent des obstacles aux machines cellulaires qui décodent le gène et commencent à fabriquer la protéine dont la cellule a besoin. Dans d'autres maladies, comme la maladie neurologique de Huntington, les répétitions peuvent entraîner un excès de protéines, qui lui-même peut devenir toxique.
Dans une recherche rapportée cette semaine dans le journal Science , Aseem Ansari, professeur de biochimie et de génomique à l'UW-Madison, et ses collègues ont montré que leur "prothèse moléculaire" peut aider la machinerie cellulaire à surmonter le blocage posé par les répétitions de l'ataxie de Friedreich.
Un composant de la prothèse localise les répétitions, puis le second aide la machinerie cellulaire à traverser les répétitions pour décoder correctement le gène.
Friedreich n'apparaît que dans un Américain sur 50, 000, mais c'est fatal et incurable, dit Ansari. "Ces enfants accumulent des répétitions dans un gène d'une protéine appelée frataxine qui mitochondrie, la centrale électrique de la cellule, besoin de traiter l'énergie. Sans frataxine, les tissus qui consomment le plus d'énergie sont blessés en premier :le cerveau, coeur et pancréas."
Dès 5 ans, le mouvement est altéré "parce que le cerveau n'a pas l'énergie dont il a besoin et il accumule également des dommages à l'ADN, " dit Ansari, qui a un rendez-vous conjoint avec le Genome Center of Wisconsin à UW-Madison. "La plupart des jeunes atteints de Friedreich développent de graves problèmes cardiaques et sont en fauteuil roulant, mais la maladie est si rare que peu de sociétés pharmaceutiques y investissent."
Dans le groupe Ansari, Graham Erwin, Matthew Grieshop et Asfa Ali ont formé une équipe qui a conçu et créé la molécule prototype, et a également orchestré une collaboration avec des collègues de l'UW-Madison, la firme pharmaceutique Novartis, et un centre médical de premier plan en Inde.
Les Science la publication reposait sur deux types d'expériences :
La molécule testée est conçue pour assister l'enzyme qui lit, ou "transcrit, " L'ADN aux répétitions déroutantes. Une fois qu'il atteint l'autre côté, l'enzyme, appelée ARN polymérase, lit le gène et fabrique de l'ARN qui code à son tour pour la frataxine, la protéine qui manque dans l'ataxie de Friedreich.
Une partie de la nouvelle molécule est « un radiogoniomètre que nous avons conçu pour localiser le problème dans le génome du patient, " Ansari dit. Une fois qu'il trouve les répétitions gênantes, "le deuxième composant apporte la machinerie qui aide l'ARN polymérase à traverser les répétitions et à produire le transcrit correct et par la suite la protéine fonctionnelle."
Comprendre le rôle de la frataxine et comment les répétitions bloquent sa synthèse a commencé par des études sur des cellules de levure puis des mouches des fruits, dit Ansari. "Dans ces organismes simples, les scientifiques ont découvert exactement ce que faisait la région de répétition, et les mêmes principes étaient à l'œuvre dans les cellules humaines. Sans cette compréhension, nous n'aurions pas pu concevoir nos molécules, qui met en évidence la nécessité d'étudier la biologie à tous les niveaux."
Bien que la biochimie soit complexe, le concept d'ignorer les répétitions n'est pas, dit Ansari. « Si nous comparons l'enzyme qui lit l'ADN à un moteur descendant la « piste » de l'ADN, la répétition peut l'arrêter à froid, le faire sauter trop loin, ou le bloquer en position « on » pour qu'il produise une quantité toxique de la protéine. »
Les nouveaux résultats publiés cette semaine dans Science suggèrent que "nous avons trouvé comment activer la partie du gène qui est ignorée sans rien faire ailleurs, " dit Ansari.
Même si les patients et les familles aspirent à une guérison, il faudra probablement plusieurs années avant que les tests de dépistage de drogues ne commencent, Ansari prévient.
Ansari, qui essaie de démêler les répétitions depuis environ 15 ans à l'UW-Madison, a obtenu un premier succès en 2004 lorsque son groupe a conçu des molécules « à deux têtes » avec une « tête de lecture d'ADN » qui livrerait la molécule à un emplacement spécifique dans le génome d'un individu, et une "tête d'amarrage" qui amarrerait une machine cellulaire pour forcer le gène à être lu correctement sur ce site.
Puis, Ansari dit, les chercheurs ont découvert que la molécule était "distraite" alors qu'elle flottait dans une mer d'ADN et n'a pas réussi à distinguer des centaines de sites "semblables" de sa cible réelle.
D'ici 2013, le financement s'était tari, et seulement une subvention du W.M. La Fondation Keck a permis à Ansari de continuer à chercher pour déjouer les répétitions.
Alors que de nombreux efforts pour traiter la maladie de Friedreich examinent des millions de médicaments, "nous travaillons à partir d'une compréhension plus profonde du problème, " dit Ansari. " Une fois que nous avons compris pourquoi l'enzyme se bloquait, nous avons rationnellement conçu sept molécules pour aider l'enzyme à franchir l'obstruction."
La Wisconsin Alumni Research Foundation a déposé deux brevets sur la découverte, qui, selon Ansari, pourrait être appliqué plus largement. « Avec les progrès récents du séquençage du génome humain, plus de 40 maladies ont été reconnues comme résultant de répétitions microsatellites, " dit Ansari, y compris X fragile, qui provoque des difficultés de développement, et certains types de dystrophie musculaire.
"Maintenant que nous commençons à comprendre comment désamorcer ces répétitions, " il dit, "nous voyons cela comme une solution générale, un principe d'ingénierie moléculaire. Nous séquencerions le génome et découvririons le problème, et fabriquer une molécule adaptée à cet individu. C'est une nouvelle voie sur mesure vers la médecine personnalisée."
