La maladie génétique grave et débilitante Xeroderma pigmentosum empêche les cellules de réparer les dommages à l'ADN induits par les UV. Les scientifiques du CeMM ont découvert un médicament approuvé pour le traitement du diabète afin d'atténuer l'impact du défaut génétique dans la culture cellulaire, qui a conduit à la découverte d'un mécanisme de réparation de l'ADN jusqu'alors inconnu. L'étude a été publiée dans Cellule moléculaire .

La force destructrice du rayonnement UV sur les molécules d'ADN n'est pleinement visible, lorsque les mécanismes de réparation échouent :les patients atteints de la maladie génétique rare Xeroderma pigmentosum - également connue sous le nom d'« enfants de la lune » - développent des inflammations lorsqu'ils sont exposés à de faibles quantités de soleil, des excroissances à surface rugueuse et éventuellement un cancer de la peau surviennent souvent à un âge précoce. La maladie grave est causée par des mutations dans les gènes de la voie de réparation par excision de nucléotides (NER) - le seul mécanisme connu qui traite les dommages à l'ADN induits par les UV dans les cellules humaines. Bien que décrit pour la première fois en 1874, Xeroderma pigmentosum est à ce jour dépourvu de tout traitement curatif.

Dirigé par Joanna Loizou, Chercheur principal au Centre de recherche CeMM pour la médecine moléculaire de l'Académie autrichienne des sciences, et avec des collaborateurs de l'Université de médecine de Vienne et de l'IRB de Barcelone, les scientifiques du CeMM ont découvert dans leur publication la plus récente que l'acétohexamide, un médicament contre le diabète approuvé par la FDA, améliore considérablement la résilience des cellules déficientes en NER contre les rayons UV in vitro. Au dessus de, l'étude publiée dans Cellule moléculaire identifié le mode d'action moléculaire responsable - jusqu'ici inconnu, Mécanisme de réparation indépendant du NER pour les dommages à l'ADN induits par les UV. L'étude n'a pas testé l'utilisation de l'acétohexamide chez les patients atteints de Xeroderma pigmentosum.

Pour leur étude, les scientifiques de l'équipe de Loizou ont développé une approche de criblage chimique spéciale pour les composés qui permettrait aux cellules de la maladie de Xeroderma pigmentosum de mieux survivre au traitement UV. Utilisation du CLOUD (Cemm Library of Unique Drugs), cette approche a conduit à l'identification de l'acétohexamide :en traitant les cellules de la maladie de Xeroderma pigmentosum avec le médicament contre le diabète, ces cellules pourraient désormais réparer plus efficacement les dommages à l'ADN induits par les UV. Une multitude d'expériences ultérieures ont finalement conduit à l'élucidation du mécanisme moléculaire sous-jacent :l'acétohexamide conduit à la dégradation de l'enzyme de réparation de l'ADN MUTYH, déclenchant un mécanisme indépendant du NER jusqu'à présent inconnu pour éliminer les dommages à l'ADN induits par les UV.

"MUTYH n'a jamais été impliqué dans l'élimination des lésions induites par les UV, " souligne Abdelghani Mazouzi, premier auteur de l'étude. "Toutefois, nos données montrent collectivement que le médicament antidiabétique acétohexamide peut atténuer la sensibilité des cellules déficientes en NER et améliorer la réparation des lésions UV grâce à la dégradation de MUTYH. Dommages à l'ADN plus efficacement" résume Joanna Loizou. "Ces découvertes ne sont pas seulement une contribution précieuse à la compréhension moléculaire de la réparation de l'ADN, mais pourrait aussi ouvrir la voie à une nouvelle approche thérapeutique de cette maladie grave et invalidante, pour lesquels il n'existe pas de traitement curatif".