Des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego ont développé un modèle à l'échelle du génome qui peut prédire avec précision comment E. coli les bactéries réagissent aux changements de température et aux mutations génétiques. Le travail vise à fournir un ensemble complet, compréhension au niveau des systèmes de la façon dont les cellules s'adaptent au stress environnemental. Le travail a des applications en médecine de précision, où la modélisation cellulaire adaptative pourrait fournir des traitements spécifiques au patient pour les infections bactériennes.

Une équipe dirigée par Bernhard Palsson, professeur de bio-ingénierie à l'UC San Diego, a publié le travail le 10 octobre dans Actes de l'Académie nationale des sciences .

"Afin d'avoir un contrôle total sur les cellules vivantes, nous devons comprendre les mécanismes fondamentaux par lesquels ils survivent et s'adaptent rapidement à des environnements changeants, " a déclaré Ke Chen, chercheur postdoctoral à l'UC San Diego et premier auteur de l'étude.

Un principe fondamental derrière ce travail est que les changements dans l'environnement provoquent des changements dans la structure des protéines d'une cellule. Par exemple, des températures plus élevées déstabilisent les molécules de protéines. Le nouveau modèle de calcul à l'échelle du génome, appelé FoldME, prédit comment E. coli les cellules réagissent au stress thermique et réaffectent ensuite leurs ressources pour stabiliser les protéines. « Plus les protéines se déstabilisent, plus des ressources sont consacrées à leur re-stabilisation, rendre les ressources moins disponibles pour la croissance et d'autres fonctions cellulaires, " expliqua Palsson.

Pour construire FoldME, l'équipe a d'abord compilé les structures de toutes les molécules de protéines dans E. coli cellules, puis intégré ces données dans les modèles existants à l'échelle du génome du métabolisme et de l'expression des protéines pour E. coli . Prochain, ils ont calculé un profil biophysique qui représente à quel point chaque protéine se replie à différentes températures. Étant donné que les protéines ont généralement besoin de petites molécules appelées chaperons pour les aider à se replier à haute température, les chercheurs ont également incorporé des réactions de pliage assistées par chaperon dans le modèle. Ils ont ensuite défini le modèle pour maximiser le taux de croissance cellulaire.

FoldME a simulé avec précision la réponse de E. coli cellules sur une large plage de températures et a fourni des détails sur les stratégies qu'ils ont utilisées pour s'adapter à chaque température différente. Les prédictions du modèle étaient cohérentes avec les résultats expérimentaux. Par exemple, il reproduisait correctement les variations de E. coli taux de croissance cellulaire à différentes températures. Les simulations FoldME ont également montré que E. coli les cellules consomment un type différent de sucre à haute température.

Le modèle a également évalué comment les mutations d'un seul gène affectent E. coli réponse des cellules au stress. Il a prédit que des mutations ponctuelles dans un seul gène métabolique appelé DHFR entraînent l'expression différentielle d'un grand nombre de protéines. Cela a également été confirmé par des résultats expérimentaux.

Un autre aspect important de ce travail est qu'il met en évidence le rôle régulateur au niveau des systèmes du réseau de chaperons, qui a été négligé dans les études précédentes, dit Chen. Les chaperons fournissent un service essentiel en aidant les protéines à se replier sous le stress (à des températures plus élevées), mais leur service est une ressource limitée qui est partagée par toutes les protéines de la cellule. Aider une protéine à se replier signifie qu'un chaperon n'est pas disponible pour aider d'autres protéines à se replier, une limitation qui affecte l'intégrité structurelle du reste des protéines de la cellule. Cela draine également les ressources disponibles de la synthèse des protéines, la mise en place d'une contrainte traductionnelle stricte sur toutes les protéines, les chercheurs ont expliqué.

"En utilisant les calculs des premiers principes, nous pouvons obtenir une compréhension approfondie de la façon dont plusieurs événements de repliement des protéines, la régulation des chaperons et d'autres réactions intracellulaires fonctionnent toutes ensemble pour permettre à la cellule de répondre aux stress environnementaux et génétiques, " dit Chen.

« Il convient de noter que nous savons que l'adaptation au stress chimique et aux changements de nutriments ne nécessitent généralement qu'une poignée de mutations, alors que l'adaptation au stress thermique est beaucoup plus difficile et devrait nécessiter un grand nombre de mutations, " ajouta Palsson.

Les prochaines étapes impliquent des tests expérimentaux sur le modèle qui visent à explorer comment les bactéries s'adaptent à des températures plus élevées. L'équipe prévoit également d'étudier les processus d'adaptation d'autres bactéries pathogènes, telles que la diarrhée E. coli , M. tuberculose et les bactéries staphylocoques - sous des contraintes qui imitent les conditions dans leurs habitats humains natifs.