Les mécanismes fondamentaux régissant la façon dont les cellules forment une identité, comme devenir une cellule musculaire ou une cellule nerveuse, ne sont pas entièrement compris. Maladies multiples, y compris le cancer, ont été liés à des cellules empruntant la mauvaise voie de développement pendant la maturation. Une nouvelle étude de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie suggère que la capacité d'une cellule souche à se différencier en muscle cardiaque (et par extension en d'autres types de cellules) dépend des parties du génome disponibles pour l'activation, qui est contrôlé par l'emplacement de l'ADN dans le noyau d'une cellule.

"La base de cette étude est de comprendre la capacité d'une cellule à répondre aux signaux moléculaires pour devenir correctement un type de cellule ou un autre, " a déclaré l'auteur principal, Rajan Jain, MARYLAND, professeur adjoint de médecine cardiovasculaire. "Nous voulions savoir comment cela se fait, pas à pas, parce que les cellules souches, capable de devenir n'importe quel type de cellule dans le corps, donner naissance à des cellules musculaires cardiaques." Jain et co-auteur principal Jonathan A. Epstein, MARYLAND, le vice-doyen exécutif et directeur scientifique de Penn Medicine, ont publié leurs conclusions cette semaine dans Cellule .

L'étude suggère également que savoir comment contrôler la vitesse à laquelle une cellule se différencie à mesure qu'elle mûrit a des implications importantes pour la médecine régénérative. Certaines régions du génome ne peuvent pas être exprimées car elles sont étroitement emballées contre la membrane interne du noyau cellulaire (la lame ). Ces régions séquestrées et réduites au silence de l'ADN sont appelées domaines associés de Lamin, ou LAD. Les Cellule L'étude suggère que les régions spécifiques de l'ADN silencieux à la périphérie aident à définir l'identité d'une cellule. Par exemple, si les gènes des cellules nerveuses sont tenus silencieux en tant que LAD, ils ne peuvent pas être exprimés, la cellule ne devient donc pas un neurone. Cependant, si les gènes des cellules cardiaques sont libérés et disponibles pour être exprimés, comme cela se produit pendant le développement cardiaque, puis ces cellules deviennent du muscle cardiaque. Les biologistes cellulaires savent depuis de nombreuses années que de l'ADN se trouve près de la membrane nucléaire interne, mais la fonction de cette localisation n'a pas été claire. "Notre travail suggère qu'une cellule définit son identité en stockant dans un placard inaccessible les gènes et les programmes critiques nécessaires à sa maturation en un autre type de cellule, " dit Jain. " En d'autres termes, une cellule est « qui » c'est parce qu'elle a fait taire « qui » elle n'est pas. » L'équipe de Penn a découvert qu'une enzyme épigénétique appelée histone désacétylase (Hdac3) attache l'ADN à la périphérie nucléaire. « Nous avons demandé :est-ce que cette chorégraphie contrôle de la disponibilité de l'ADN contribuent à ce qu'une cellule devienne un certain type ?", a déclaré Jain. Lorsqu'ils ont éliminé Hdac3 dans les cellules souches pendant la différenciation des cellules cardiaques, ils ont détaché des régions d'ADN contenant des gènes spécifiques au cœur, permettant à ces gènes d'être activés, qui a conduit à des précocités, différenciation trop rapide.

"Les implications de cette étude sont de grande envergure, " a déclaré Epstein. " La capacité de contrôler la vitesse à laquelle une cellule se différencie pour fabriquer du tissu cardiaque ou d'autres types de cellules a des implications importantes pour la médecine régénérative. " En outre, dans de nombreuses maladies, y compris le cancer, les cellules expriment des gènes qu'elles ne feraient pas normalement, ce qui change leur identité.

L'étude aborde également un concept classique des cellules souches et de la biologie du développement appelé « compétence » - la capacité d'une cellule à réagir à son environnement de manière spécifique. Par exemple, certaines cellules pulmonaires réagissent à la fumée de cigarette pour devenir cancéreuses, tandis que d'autres ne le font pas. Les chercheurs supposent que cette différence pourrait être due à la disponibilité de régions du génome pour répondre aux produits chimiques associés à la fumée de cigarette, ou parce que l'indisponibilité de ces mêmes gènes dans les cellules non-répondantes est enfermée dans des domaines silencieux à la périphérie nucléaire.

Jaïn, Epstein, et d'autres travaillent pour déterminer si des changements dans les domaines du génome à la périphérie nucléaire, ou les attaches moléculaires qui les maintiennent là, sont responsables de la susceptibilité au cancer. Cette approche pourrait également être appliquée à d'autres maladies, comme plusieurs formes de dystrophie musculaire, insuffisance cardiaque, et le vieillissement prématuré dû à l'hérédité, anomalies génétiques de la lame. "Nous visons à déterminer si ces mutations conduisent à un attachement anormal de l'ADN et à des changements dans l'expression des gènes et la maladie."

À l'avenir, les chercheurs envisagent de manipuler l'organisation spatiale de l'ADN pour amener les cellules à adopter une identité différente et se demander quel rôle cela peut jouer dans les maladies humaines liées à une perte d'identité cellulaire, dont le diabète, La maladie d'Alzheimer, formes d'insuffisance cardiaque, et cancéreux. Le groupe étend également ses travaux pour étudier les patients présentant des mutations dans les composants de leur lame nucléaire.