37 millions de personnes dans le monde vivent aujourd'hui avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), qui est responsable d'environ 1,1 million de décès causés par des conditions liées au sida.

Le virus se réplique en s'insérant dans le code génétique des cellules T mémoire CD4+, cellules immunitaires humaines essentielles à la réponse immunitaire de l'organisme. Bien que la thérapie antirétrovirale (TAR) puisse interférer avec ce processus de réplication, l'élimination complète du virus est un défi, puisque le VIH maintient des réservoirs viraux latents dans le corps qui peuvent aider à rétablir l'infection. Des réservoirs viraux existent dans les cellules T mémoire CD4+ au repos qui maintiennent le VIH capable de se répliquer pendant de longues périodes, permettant la persistance virale même face à la surveillance immunitaire ou au traitement antirétroviral.

En tant que Naveen Vaidya, professeur de mathématiques à la San Diego State University, explique, "Actuellement, il n'y a pas de remède contre le VIH, probablement en raison de l'établissement de cellules infectées de manière latente qui ne peuvent pas être détruites par la thérapie antirétrovirale disponible. D'où, l'objectif principal de la recherche actuelle sur le VIH a été de détruire les infections latentes du VIH, et dans le cadre de cet effort, l'initiation d'un traitement antirétroviral au début de l'infection pour éviter la formation de cellules infectées de manière latente a été considérée comme un moyen potentiel de guérir le VIH avec succès.

S'il a été démontré qu'un traitement précoce de l'infection limite et peut-être même éradique le virus dans le cas de traitements prophylactiques pré-exposition et post-exposition, certaines études ont montré des résultats mitigés en ce qui concerne leur effet sur le rebond viral. En outre, les facteurs déterminant le succès d'un traitement précoce sont mal compris et le moment précis de l'établissement de réservoirs latents chez l'homme après l'infection n'est pas connu. Cela nécessite le développement de stratégies efficaces pour contrôler les cellules infectées de manière latente. Les propriétés pharmacodynamiques des médicaments et leurs effets sur le succès du traitement ont jusqu'à présent reçu peu d'attention.

Dans un article publié cette semaine dans le Revue SIAM de Mathématiques Appliquées , Vaidya et Libin Rong, professeur de mathématiques à l'Université de Floride, proposent un modèle mathématique qui étudie les effets des paramètres médicamenteux et des schémas posologiques sur les réservoirs latents du VIH et la dynamique de la charge virale.

"Notre recherche utilise la modélisation mathématique pour mieux comprendre les effets de la thérapie antirétrovirale sur les infections latentes du VIH, et souligne que la pharmacodynamique des médicaments - et donc, le choix des médicaments—utilisés dans les schémas thérapeutiques peut être un facteur déterminant pour la réussite du traitement, " dit Vaidya.

Alors que les modèles mathématiques précédents ont aidé à analyser la dynamique des cellules infectées de manière latente, les études explorant la thérapie antirétrovirale et la pharmacodynamique qui en résulte dans la dynamique des réservoirs latents font défaut.

"Nous avons développé des théories du seuil d'infection qui aident à identifier les valeurs des paramètres liés au médicament pour éviter les infections latentes, " Vaidya dit. "Nos résultats sur l'analyse détaillée de la pharmacodynamie peuvent contribuer de manière significative à l'étude des paramètres liés aux médicaments pour contrôler l'infection latente du VIH et éventuellement la guérison du VIH. "

Leur modèle se concentre spécifiquement sur l'impact de la thérapie antirétrovirale au début du traitement pour contrôler les cellules infectées de manière latente. En utilisant un scénario réaliste de prise de médicament périodique pour obtenir un système de modèle périodique, les auteurs étudient les propriétés locales et globales de la dynamique de l'infection, décrit par des équations différentielles. Le modèle prend en compte les cellules cibles non infectées, cellules infectées de manière productive, cellules infectées de manière latente, et les concentrations de virus libres en tant que compartiments mutuellement exclusifs.

La thérapie antirétrovirale actuellement disponible démontre une activité antivirale en réduisant le taux d'infection ou le taux de production virale. Sur la base d'une relation dose-réponse classique, les auteurs formulent l'infectivité virale résiduelle et la production virale résiduelle pendant la thérapie antirétrovirale.

Il est démontré que les variations des paramètres spécifiques du médicament génèrent soit un état d'équilibre sans infection, soit une infection persistante. Un seuil d'invasion virale, dérivé sur la base du modèle, semble régir la stabilité globale de l'état d'équilibre sans infection et la persistance virale.

« Les paramètres pharmacodynamiques et le schéma posologique peuvent avoir un impact significatif sur les résultats de la dynamique de l'infection chez les patients infectés par le VIH. Cet effet est particulièrement prononcé dans le traitement précoce et préventif, » précise Vaidya. Les auteurs montrent que le seuil d'invasion est fortement dépendant de quelques paramètres pharmacodynamiques. Vaidya poursuit, « Ces paramètres peuvent déterminer si une infection latente s'établira ou non; en général, schémas thérapeutiques contenant des médicaments avec une pente plus grande de la courbe dose-réponse, un rapport plus élevé de la dose maximale à la concentration inhibitrice à 50 %, une demi-vie plus longue et un intervalle de dosage plus petit, ont le potentiel de prévenir ou de retarder l'établissement d'une infection virale. Ainsi, le choix des médicaments est la clé d'une guérison réussie grâce à un traitement précoce."

Les résultats de Vaidya démontrent qu'une prophylaxie ou un traitement très précoce à l'aide de médicaments ayant un bon profil pharmacodynamique peut potentiellement prévenir ou retarder l'établissement d'une infection virale. Seuls les médicaments ayant des propriétés pharmacodynamiques appropriées, administrés à des intervalles appropriés, peuvent combattre avec succès l'infection. "Toutefois, une fois l'infection latente établie, les paramètres pharmacodynamiques ont moins d'effet sur le réservoir latent et la dynamique virale, " dit Vaidya. " C'est parce que le réservoir latent peut être maintenu par l'hémostase des cellules infectées de manière latente ou d'autres mécanismes plutôt que par des réplications virales résiduelles en cours. "

Les efforts visant à maximiser l'impact de la thérapie anti-VIH et la performance des différents schémas thérapeutiques sont essentiels pour réduire le fardeau de la maladie sur la santé publique. La modélisation mathématique offre un cadre théorique pour évaluer la pharmacodynamique des médicaments et leurs effets antiviraux sur la dynamique du VIH.

« Les modèles mathématiques permettent d'analyser et de simuler un grand nombre de scénarios de traitement, qui sont souvent impossibles et/ou extrêmement difficiles à étudier dans des cadres expérimentaux in vivo et/ou vitro, " comme l'explique Vaidya. " Les résultats de ces modèles peuvent également fournir de nouveaux thèmes pour d'autres expériences. Par exemple, nos résultats de modélisation dans cette étude suggèrent que les médicaments avec une plus grande pente de la courbe de réponse médicamenteuse, tels que les inhibiteurs de protéase, sont plus efficaces pour contrôler les infections latentes, et donc de tels médicaments dans les schémas thérapeutiques doivent être inclus dans d'autres études expérimentales."

Bien que ces résultats théoriques offrent des idées utiles pour développer des protocoles de traitement, ces études expérimentales in vivo et in vitro sont nécessaires pour concevoir correctement des schémas thérapeutiques permettant de contrôler avec succès les infections latentes. "Notre groupe et nos collaborateurs continueront à développer des modèles mathématiques pour étudier les effets de la pharmacodynamie sur l'infection latente du VIH, y compris les modèles avec l'émergence de la résistance aux médicaments, " dit Vaidya. " De plus, notre future étude de modélisation inclura les effets de la pharmacodynamique des médicaments sur les résultats du traitement chez les patients VIH conditionnés par des drogues d'abus, et l'identification de schémas de contrôle optimaux pour une réduction réussie des infections latentes."