Dépression, obésité ou douleur chronique :tous ces troubles peuvent être déclenchés ou favorisés par le stress. Dans deux publications, des chercheurs de la TU Darmstadt montrent de nouvelles façons de traiter les maladies liées au stress.
Dans la revue Nature Structural &Molecular Biology , Felix Hausch et ses collègues du Département de chimie et du Centre de biologie synthétique de la TU Darmstadt ont élucidé l'architecture et le mécanisme fonctionnel de FKBP51 et FKBP52 en complexe avec le récepteur des glucocorticoïdes et le chaperon Hsp90, la protéine nécessaire à l'activation du récepteur des glucocorticoïdes.
Les deux protéines contrôlent les récepteurs des hormones stéroïdes (par exemple le récepteur des glucocorticoïdes), qui traitent entre autres les signaux de stress et les signaux hormonaux de l'organisme. On sait qu’ils jouent respectivement un rôle clé dans les troubles liés au stress et dans le bon développement embryonnaire. La manière dont FKBP51 et FKBP52 agissent sur les récepteurs des hormones stéroïdes est inconnue.
"Grâce à l'incorporation systématique d'acides aminés photoréactifs dans les cellules humaines, nous avons pu pour la première fois cartographier les contacts intimes de FKBP51 et FKBP52 avec le récepteur des glucocorticoïdes à l'intérieur des cellules humaines vivantes", explique Asat Baischew, qui a complété son doctorat dans le groupe Hausch et est le premier auteur de la publication.
"Cela nous a permis de reconstruire un instantané du récepteur des glucocorticoïdes avant son activation lors de l'étape auparavant insaisissable, où il est régulé par les FKBP", ajoute Sarah Engel, Ph.D. étudiant et deuxième auteur clé de la publication.
Ces études montrent comment FKBP51 et FKBP52 interagissent différentiellement avec le récepteur des glucocorticoïdes, expliquent la pharmacologie différenciée des ligands de FKBP51 et fournissent une base structurelle pour le développement de ligands de substances (ligands) se liant à la FKBP avec une efficacité plus élevée. Les résultats ouvrent de nouvelles voies pour la découverte de médicaments améliorés contre la dépression, le diabète induit par l'obésité ou la douleur chronique.
Une deuxième publication récente d'AG Hausch dans la revue Angewandte Chemie aborde la question de savoir comment ces options de traitement peuvent être poursuivies concrètement. Les chercheurs se sont concentrés spécifiquement sur la protéine FKBP51. Cependant, des découvertes biochimiques récentes ont montré que les substances actuellement disponibles se lient au FKBP51, mais ne bloquent pas son effet régulateur sur les récepteurs de l'hormone du stress.
Les chercheurs d’AG Hausch ont développé des PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras) pour FKBP51. Cela permet pour la première fois de dégrader pharmacologiquement la protéine FKBP51 complète dans des cellules humaines vivantes au lieu d'en inhiber seulement certaines parties, comme c'était le cas auparavant.
"FKBP51 s'est avéré extrêmement résistant à la dégradation induite des protéines", explique Thomas Geiger, Ph.D. étudiant et premier auteur de la publication. "Contrairement à la protéine FKBP12, plus petite, plus de 220 variantes de PROTAC ont dû être synthétisées et testées avant de découvrir la molécule SelDeg51 qui a une activité et une sélectivité suffisantes dans les cellules."
L'étude ouvre une approche fondamentalement nouvelle pour cibler les fonctions moléculaires de FKBP51. Les prochaines étapes consisteront à développer davantage ces résultats en médicaments améliorés pour les maladies liées au stress.
Plus d'informations : Baischew et al, La photoréticulation cellulaire à grande échelle à une résolution d'un seul résidu révèle la base moléculaire de la régulation des récepteurs glucocorticoïdes par les immunophilines, Nature Structural &Molecular Biology (2023). DOI : 10.1038/s41594-023-01098-1
Thomas M Geiger et al, Découverte d'un PROTAC puissant permet le ciblage des fonctions d'échafaudage de FKBP51, Angewandte Chemie (2023). DOI : 10.1002/ange.202309706 Asat
Informations sur le journal : Biologie structurale et moléculaire de la nature , Angewandte Chemie
Fourni par la Technische Universitat Darmstadt
