Les chimistes du Scripps Research Institute (TSRI) ont inventé une technique qui résout un problème de longue date en chimie organique et devrait rationaliser le processus de découverte et de développement de nombreux nouveaux médicaments. La technique, connue sous le nom de fonctionnalisation C-H non dirigée accélérée par un ligand, devrait trouver une application non seulement dans l'industrie de la chimie pharmaceutique, mais aussi dans un large éventail d'autres industries chimiques. Cependant, il devrait être particulièrement utile pour modifier des molécules candidates complexes afin de trouver des versions aux propriétés thérapeutiques optimales.

"On peut utiliser cette nouvelle technologie pour modifier une molécule médicamenteuse à un stade avancé de la synthèse, d'améliorer les propriétés de la molécule sans avoir à revenir en arrière pour modifier la synthèse depuis le début, " a déclaré l'auteur principal de l'étude Jin-Quan Yu, Doctorat., Frank et Bertha Hupp Professeur au Département de chimie du TSRI.

La nouvelle méthode, rapporté cette semaine dans le journal La nature , a été développé par le laboratoire de Yu en collaboration avec des scientifiques de Bristol-Myers Squibb, qui appliquent déjà la méthode dans leurs programmes de développement de médicaments.

Yu est connu pour les nombreuses nouvelles méthodes que lui et son laboratoire ont conçues pour réaliser une opération de base de construction de molécules connue sous le nom de fonctionnalisation C-H. Le terme fait référence à l'élimination d'un atome d'hydrogène (H) du squelette de carbone (C) d'une molécule organique et à son remplacement par un groupe d'atomes plus réactif connu sous le nom de groupe fonctionnel. Ce dernier est souvent la clé des propriétés biologiques ou autres de la molécule. La fonctionnalisation C-H implique fréquemment un atome de métal, comme le palladium, qui catalyse le clivage initial de la liaison carbone-hydrogène.

La plupart des avancées récentes de Yu dans la fonctionnalisation C-H ont impliqué l'utilisation d'un groupe fonctionnel spécial appelé groupe directeur. Un groupe directeur devient une partie de la molécule organique initiale (substrat) et « dirige » efficacement la réaction de fonctionnalisation C-H pour qu'elle se produise au niveau de la liaison carbone-hydrogène souhaitée sur le substrat.

Les fonctionnalisations du groupe directeur C-H ne peuvent pas toujours être utilisées, toutefois. "Pour certains substrats, il n'y a pas de groupe de direction approprié, ou il n'y en a pas dans la plage efficace de la liaison C-H qui soit destinée à être fonctionnalisée, " dit Yu.

Dans ces cas, il n'y a souvent pas de bonnes options. Les catalyseurs métalliques en l'absence d'un groupe directeur n'interagiront généralement pas avec la liaison C-H ciblée assez fortement ou assez sélectivement pour faire le travail. Le chimiste peut compenser l'absence d'un groupe directeur en utilisant une quantité relativement importante de molécules de substrat pour augmenter statistiquement les interactions entre le catalyseur métallique et les molécules de substrat, permettant ainsi à l'activation C-H de se poursuivre, mais ce n'est pas pratique, en particulier pour les substrats qui sont eux-mêmes difficiles à produire en grandes quantités car seule une petite partie du substrat de grande valeur sera convertie en les produits souhaités.

Pour surmonter ce problème de longue date dans le domaine de l'activation C-H, Yu et son équipe, dont le premier auteur Peng Wang, chercheur associé postdoctoral au Laboratoire Yu, cherchait une molécule spéciale qui pourrait servir de "ligand". Dans les fonctionnalisations C-H catalysées par des métaux, une molécule de ligand se fixe à l'atome de métal d'une manière qui améliore sa réactivité avec une liaison C-H ciblée.

Dans ce cas, les recherches menées par l'équipe de Yu les ont finalement conduits à une molécule de ligand appelée 2-pyridone. En utilisant une large classe de molécules de substrat appelées arènes, ils ont découvert que le ligand 2-pyridone améliore considérablement la capacité du palladium à créer des fonctionnalisations C-H non dirigées, à tel point que les chimistes ont pu utiliser des quantités normales plutôt qu'excessives des molécules de substrat d'arène.

En utilisant la technique, L'équipe de Yu a modifié une grande variété d'arènes en ajoutant des groupes fonctionnels des familles d'oléfines et d'acides carboxyliques de molécules organiques. Les produits comprenaient des versions modifiées de nombreuses molécules d'intérêt pour les biologistes et les chimistes médicinaux :dérivés d'acides aminés; la molécule phare fluorescéine; la caféine stimulante d'origine végétale; le composé antitumoral d'origine végétale camptothécine; et les produits pharmaceutiques de synthèse, dont le fénofibrate, gemfibrozil, diflunisal, la viloxazine et le bétaxolol.

Yu et ses collègues ont découvert que l'utilisation de leur ligand 2-pyridone n'accélérait pas simplement la fixation de groupes fonctionnels aux molécules de substrat. Dans certains cas, il a également altéré la sélectivité de ces fonctionnalisations C-H, favorisant certains sites de la molécule par rapport à d'autres, comme le fait un groupe directeur.

"L'endroit où ces fonctionnalisations C-H se produisent sur des molécules de substrat est principalement dicté par leurs propriétés de charge intrinsèques et leurs géométries, mais nous avons montré ici que pour quelques classes d'arènes, le ligand a également pour effet d'augmenter la sélectivité en sites de ces fonctionnalisations, " dit Yu.

Yu et son équipe ont commencé à étudier les mécanismes détaillés par lesquels le ligand 2-pyridone affecte les fonctionnalisations C-H et espèrent étendre l'application de la fonctionnalisation C-H non dirigée accélérée par un ligand à d'autres classes de molécules organiques au-delà des arènes.