Dans le temps qu'il faut pour qu'une livraison Amazon Prime arrive, les cellules endommagées par la chimiothérapie peuvent presque complètement fixer leur ADN le plus important. C'est le cas au moins dans le foie des souris, selon une nouvelle étude.

Une équipe de chercheurs dirigée par le lauréat du prix Nobel Aziz Sancar a découvert que l'ADN endommagé par le cisplatine, un médicament chimiothérapeutique largement utilisé, est pour la plupart bon comme neuf dans les tissus non cancéreux au cours de deux cycles circadiens. ou deux jours. Les résultats publiés dans le Journal de chimie biologique pourrait éclairer le développement de chronochimiothérapies, des stratégies visant à administrer des médicaments de chimiothérapie à des moments qui maximisent les dommages tumoraux tout en minimisant les effets secondaires.

Le cisplatine est un médicament de première ligne pour de nombreux cancers, mais elle s'accompagne souvent d'effets secondaires graves, notamment rénaux, lésion du foie et des nerfs périphériques. Puisque le cisplatine tue les cellules, cancéreux ou non, en endommageant leur ADN, Sancar et son équipe visaient à découvrir le modèle de réparation de l'ADN dans les cellules saines, ce qui pourrait révéler quand il serait préférable d'administrer du cisplatine. Dans les cellules normales, l'horloge circadienne dicte le rythme de la réparation de l'ADN, mais ce n'est pas le cas dans les tumeurs.

"La plupart des cancers n'ont pas d'horloge fonctionnelle et donc, fondamentalement chaque fois que c'est bon pour le tissu normal, vous pouvez frapper le cancer, " dit Sancar, professeur de biochimie et de biophysique à la faculté de médecine de l'Université de Caroline du Nord.

Dans une étude antérieure, L'équipe de Sancar a fourni un premier aperçu de la réparation de l'ADN à travers le génome d'animaux entiers (des souris dans ce cas), découvrir deux mécanismes de réparation de l'ADN contrôlée par le rythme circadien.

Ils ont découvert que pour certains gènes, la transcription, au cours de laquelle l'ADN endommagé est reconnu et réparé, était rythmée et contrôlée par l'horloge circadienne. Le schéma de transcription était spécifique à chaque gène, avec un pic de réparation à différents moments de la journée. Pour l'ADN restant qui n'a pas été transcrit, la réparation était moins efficace mais aussi chronométrée, et la réparation maximale a eu lieu entre 16 heures. et 18h, dit Sancar.

Ils ont examiné l'ADN deux heures après l'injection de cisplatine dans cette expérience précédente, mais dans leur nouveau travail dans JBC, L'équipe de Sancar souhaitait étudier la récupération de l'ADN après administration de cisplatine à une échelle de temps plus pertinente sur le plan clinique.

« Nous récapitulons ce qui a été fait chez les patients car chez les patients, vous donnez du cisplatine (par voie intraveineuse) à chaque semaine, Intervalles de 10 jours ou de deux semaines. Donc, vous donnez une dose, puis vous laissez le patient récupérer pendant une semaine environ, puis vous donnez la deuxième dose. Et donc nous voulions savoir ce qui se passe sur ces longues périodes, " dit Sancar.

L'équipe a utilisé une technique développée dans son laboratoire, connu sous le nom de XR-seq, pour capturer et séquencer des fragments d'ADN endommagé provenant de souris injectées avec du cisplatine. Pendant 70 jours, ils ont produit des cartes montrant où et quand l'ADN était fixé à la résolution d'un seul nucléotide.

Ils ont découvert que l'ADN des gènes transcrits était à peu près complètement réparé en deux cycles circadiens, dit Sancar. La restauration de ces gènes a composé la majorité de la réparation au cours des premières 48 heures, mais par la suite, la réparation de l'ADN non transcrit est devenue dominante et a duré des semaines.

Les dommages restants dans l'ADN non transcrit ne sont pas nocifs dans les cellules normales qui ne se répliquent pas, dit Sancar. Mais pour les cellules cancéreuses qui se divisent de manière incontrôlable, ces dommages pourraient conduire à la mort cellulaire.

Cette nouvelle information sur le calendrier de réparation de l'ADN pourrait éventuellement aider à la conception de chronochimiothérapies réussies, mais avant que cette information ne soit prise en compte dans la clinique, d'autres expériences sont nécessaires, dit Sancar.

Sancar lui-même travaille déjà avec des oncologues, l'évaluation de nouveaux régimes de cisplatine chez des souris implantées avec des tumeurs humaines pour trouver un traitement qui réduit la toxicité dans les tissus normaux tout en frappant durement le cancer.