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    Une étude prédit la réponse des cellules cardiaques à la diminution de l'oxygène

    L'étudiant diplômé Anthony McDougal a développé un modèle qui prédit la réponse d'une seule cellule cardiaque à la diminution des réserves d'oxygène. Crédit :Nouvelles du MIT

    Le temps est un facteur essentiel lors du traitement d'un patient subissant une crise cardiaque. Les chirurgiens cardiaques tentent de stabiliser rapidement le cœur en appliquant une reperfusion, une technique qui restaure l'oxygène au cœur en ouvrant les vaisseaux bloqués avec des ballons et des stents. Alors que la reperfusion peut restaurer la fonction cardiaque, de telles infusions soudaines d'oxygène peuvent également endommager davantage les régions cardiaques gravement épuisées.

    "C'est une épée à double tranchant, " dit Anthony McDougal, un étudiant diplômé du département de génie mécanique du MIT. "Le retour rapide de l'oxygène est nécessaire à la survie du cœur, mais cela pourrait aussi accabler le cœur."

    Maintenant, McDougal a développé un modèle qui prédit la réponse d'une seule cellule cardiaque à la diminution des réserves d'oxygène. Spécifiquement, il évalue la capacité d'une cellule à continuer à produire de l'ATP - la principale source de carburant d'une cellule - et à rester en vie, alors même qu'il est de plus en plus privé d'oxygène.

    Le modèle est une première étape pour prédire si les techniques de reperfusion aideront ou endommageront davantage un cœur épuisé. Cela peut également aider à déterminer la quantité optimale d'oxygène à appliquer, étant donné le degré de détérioration d'un cœur.

    "Une partie de la raison pour laquelle nous nous intéressons à la reperfusion est que nous ne savons pas quelle est l'échelle de temps pendant laquelle nous pouvons réintroduire l'oxygène, " dit McDougal. " Si le tissu a été privé d'oxygène plus longtemps, vous courez plus de risques que l'oxygène endommage les tissus. Cela devient de plus en plus un problème lorsque vous essayez de résoudre ces problèmes, en particulier dans les zones rurales qui pourraient avoir moins accès aux hôpitaux. »

    Les résultats sont publiés ce mois-ci dans le Journal de chimie biologique . Le co-auteur et conseiller de McDougal est C. Forbes Dewey, professeur émérite de génie mécanique et de génie biologique.

    Changements de cœur

    McDougal et Dewey ont cherché à retracer le métabolisme, conditions productrices d'énergie au sein d'une cellule cardiaque à mesure qu'elle est progressivement privée d'oxygène. Alors que certains scientifiques ont exploré cela à travers divers modèles cellulaires, la plupart de ces modèles ont été limités à des échelles de temps courtes, environ une à deux minutes après que les cellules saines aient été privées d'oxygène.

    McDougal voulait plutôt voir comment une cellule cardiaque change sur une échelle de temps beaucoup plus longue, comprendre comment le cœur d'un patient peut évoluer à partir du moment où il est privé d'oxygène jusqu'au moment où un patient peut recevoir une reperfusion.

    "Nous avons décidé de voir quel est l'état de la cellule jusqu'au moment de la reperfusion. Comment ça va, et quels sont les principaux éléments à prendre en compte lorsque vous commencez à le reperfuser ?", déclare McDougal.

    L'équipe s'est concentrée sur la modélisation de l'effet de la baisse des apports en oxygène sur les réactions chimiques responsables de la production d'ATP dans une cellule cardiaque.

    McDougal a identifié 32 espèces moléculaires générales impliquées dans des réactions en chaîne distinctes pour produire de l'ATP. Il a ensuite parcouru la littérature scientifique pour trouver des équations enzymatiques décrivant le fonctionnement de chaque réaction individuelle, y compris sa dépendance à l'oxygène. Il a ensuite compilé les équations des 32 réactions en un seul modèle.

    "Il y a eu beaucoup de cas où il a dû estimer les taux de réaction, parce que deux papiers différents auraient des résultats différents, sur la base de différentes expérimentations animales ou de différentes conditions, et il a dû travailler en arrière pour essayer de normaliser les résultats pour voir quelles relations biologiques il pouvait en tirer qui étaient significatives, " dit Dewey.

    Une fois qu'il a compilé toutes les équations dans le modèle, McDougal a effectué plus de 200 simulations, pour voir comment la production totale d'ATP d'une cellule changeait à mesure que chaque réaction de production d'ATP s'adaptait à divers niveaux d'oxygène sur différentes durées.

    Constant, constant, puis un crash

    Étonnamment, les simulations du modèle montrent que les cellules cardiaques peuvent continuer à générer de l'ATP, même avec des niveaux d'oxygène aussi bas que 10 pour cent de la concentration optimale dans les cellules saines.

    Avec des réserves saines d'oxygène, L'ATP est produit par glycolyse, un processus aérobie qui nécessite de l'oxygène pour déclencher une cascade de réactions chimiques impliquant diverses espèces moléculaires, tout se termine par la production saine d'ATP. Pour libérer de l'énergie utile, la cellule utilise une enzyme pour séparer une molécule de phosphate de la structure ATP à trois phosphates, laissant l'ADP (adénosine diphosphate) et utilisant le phosphate unique pour alimenter diverses activités cellulaires.

    Alors que les réserves d'oxygène chutent à environ 10 %, ces réactions dépendantes de l'oxygène produisent de moins en moins d'ATP. C'est à ce moment-là que les processus de "sauvegarde" anaérobies sont mis en ligne. Par exemple, l'espèce moléculaire créatine phosphate se combine avec une enzyme pour cliver son groupe phosphate, l'attacher à l'ADP pour former plus d'ATP. Lorsque les réserves de créatine phosphate s'épuisent, le glycogène d'une cellule intervient pour remplir son rôle, maintenir les niveaux d'ATP.

    "Le glycogène n'est qu'une grosse boule de poils de glucose, et à un certain moment, avec encore plus de pression sur l'ATP, la cellule peut extraire des molécules de glucose individuelles de cette boule de poils et la transformer en énergie, " dit McDougal.

    En bref, l'équipe a constaté que, même si l'oxygène peut être sévèrement limité, les cellules cardiaques semblent creuser profondément dans leurs arsenaux énergétiques pour maintenir les niveaux d'ATP et se maintenir en vie.

    Cependant, finalement, lorsque l'oxygène approche de zéro, même les réserves de sauvegarde sont fermées, provoquant une chute des niveaux d'ATP - un point de non-retour pour une cellule fatiguée. De façon intéressante, McDougal a observé une étape intermédiaire, dans lequel les niveaux d'ATP d'une cellule cardiaque chutent mais ne se sont pas encore écrasés.

    "Ce sont vos étuis tranchants, où toute petite perturbation de la cellule pourrait la faire tourner en spirale et mourir, ou revenir et rester en vie, " dit McDougal.

    Il est donc essentiel de connaître la juste quantité d'oxygène à introduire dans les portions ischémiques du cœur qui se trouvent dans des états aussi précaires. Par exemple, dans certains cas, plutôt que d'introduire une poussée d'oxygène directement dans une région appauvrie, Dewey dit que les scientifiques pourraient envisager d'introduire de petites quantités d'oxygène dans le vaisseau nouvellement ouvert afin qu'il puisse se diffuser lentement dans les zones blessées, sans choc ni dommage. "Certaines expérimentations animales suggèrent que cela pourrait être bénéfique, " Dewey dit. " Nous avons maintenant un modèle qui peut commencer à évaluer de nombreuses nouvelles méthodes de traitement, à la recherche de ceux qui ont des promesses exceptionnelles."

    "J'espère qu'avec le temps, nous pouvons créer une meilleure carte de la quantité exacte d'oxygène à donner, à quel moment, " ajoute McDougal.

    Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.




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