L'écorce de l'arbre Galbulimima belgraveana, que l'on trouve uniquement dans les forêts tropicales isolées de Papouasie-Nouvelle-Guinée et du nord de l'Australie, est utilisée depuis longtemps par les peuples autochtones pour la guérison et les cérémonies. Un thé infusé à partir de l'écorce induit non seulement un état onirique, mais on dit qu'il soulage la douleur et la fièvre. Pour sonder ces effets, les chercheurs ont isolé plus de 40 produits chimiques uniques de l'écorce des arbres, mais ont eu du mal à reproduire les composés en laboratoire ou à étudier leur biologie.

Maintenant, les scientifiques de Scripps Research ont développé une méthode pour synthétiser l'un de ces produits chimiques connu sous le nom de GB18. Leur approche, décrite en ligne dans la revue Nature le 12 mai 2022, comprend un nouveau type de réaction qui pourrait être utile pour synthétiser d'autres produits chimiques. Cela leur a également permis de produire suffisamment de GB18 pour étudier ses effets sur les cellules cérébrales humaines et découvrir que le produit chimique se lie aux récepteurs opioïdes, les mêmes molécules ciblées par de nombreux analgésiques. Alors que les analgésiques opioïdes activent ces récepteurs, le GB18 les désactive, une fonction qui, selon certains chercheurs, pourrait être utile dans le traitement de la dépression et de l'anxiété.

"Cela montre que la médecine occidentale n'a pas accaparé le marché des nouvelles thérapies ; il existe des médicaments traditionnels qui attendent toujours d'être étudiés", déclare l'auteur principal Ryan Shenvi, Ph.D., professeur de chimie à Scripps Research. "Notre espoir est de pouvoir transformer le GB18 en un médicament utile."

Dans les années 1950, Galbulimima belgraveana a attiré l'attention de chercheurs australiens, qui ont commencé à isoler et à étudier ses produits chimiques, appelés alcaloïdes GB. Certains alcaloïdes GB se sont révélés efficaces pour diminuer les spasmes des muscles lisses. Certains ont augmenté la fréquence cardiaque, tandis que d'autres l'ont diminuée. Une valeur aberrante structurelle, GB18, affectait le comportement de la souris et semblait être psychotrope. Mais sans la capacité de recréer les composés en laboratoire, il était difficile de poursuivre leur valeur thérapeutique potentielle.

Alors que certains membres du laboratoire Shenvi ont récemment trouvé des moyens de synthétiser d'autres alcaloïdes GB, décrits dans Science en mars 2022 - Stone Woo, étudiant diplômé de Scripps, s'est attaqué à GB18. Sa structure était particulièrement délicate, avec un anneau chimique niché dans une poche difficile d'accès, comme une poignée de tasse attachée à l'intérieur d'une tasse au lieu de l'extérieur. Woo a découvert une série d'étapes chimiques, cependant, qui pourraient produire la structure désirée, imitant exactement la structure de GB18 trouvée naturellement dans l'écorce de Galbulimima belgraveana.

"Stone a pu concevoir cette belle chorégraphie pour rassembler de petits produits chimiques pour assembler la constellation complexe qu'est GB18", explique Shenvi. "Il a développé une façon de construire ce motif de bague qui est sans précédent."

En fait, la méthode conçue par Woo lui permettait de contrôler à quel côté de GB18 l'anneau pouvait être fixé, une innovation ayant des implications pour la création de variantes de GB18 ainsi que pour la réalisation d'autres synthèses chimiques impliquant des anneaux similaires.

"La façon dont nous avons pu assembler efficacement ces connexions moléculaires pourrait s'avérer utile dans d'autres contextes", déclare Woo.

Une fois que les chercheurs ont eu un moyen de synthétiser le GB18, ils en ont produit suffisamment pour être utilisés dans des expériences de dépistage menées par le biais du programme de dépistage des drogues psychoactives de l'Institut national de la santé mentale, dirigé par le professeur Bryan Roth de l'UNC Chapel Hill. Ces écrans ont révélé que GB18 se liait à deux récepteurs opioïdes différents dans le cerveau. Ces récepteurs n'avaient jamais été identifiés auparavant comme cibles d'aucun alcaloïde GB et représentent les premiers nouveaux récepteurs liés à l'activité de Galbulimima belgraveana depuis plus de 35 ans.

Maintenant, les chercheurs étudient plus avant l'impact biologique exact de la liaison de GB18 aux récepteurs opioïdes. Alors que les médicaments opioïdes impliqués dans l'épidémie de surdoses en cours activeront ces récepteurs, GB18 semble les éteindre. Shenvi dit que cela peut rendre le GB18 utile comme antidépresseur ou anxiolytique, mais il reste encore du travail à faire pour l'adapter à l'usage humain. + Explorer plus loin

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