L'une des caractéristiques clés de l'évolution d'organismes plus complexes est l'émergence d'une régulation allostérique. L'allostère est un processus par lequel l'activité d'une protéine peut être modulée en liant une molécule effectrice distale au site actif.

Malgré l'énorme importance de l'allostère en biologie, la question de savoir comment une telle caractéristique a évolué est un territoire inexploré.

Dans un article publié en ligne le 22 février dans Science , Dorothee Kern, professeure de biochimie et chercheuse à l'Institut médical Howard Hughes, et son laboratoire abordent ce qui est sans doute l'un des moteurs de l'évolution les plus fondamentaux de la biologie :l'allostère.

En retraçant le chemin évolutif des protéines kinases modernes depuis leurs ancêtres communs il y a environ 1,5 milliard d'années jusqu'à nos jours, Kern et ses collègues ont découvert pour la première fois les origines anciennes de la régulation allostérique.

Pour étudier une question aussi fondamentale, les chercheurs ont choisi de ressusciter l'évolution de la kinase Aurora avec son régulateur allostérique, TPX2. Ces protéines contrôlent le cycle cellulaire chez l'homme et sont donc des cibles privilégiées du cancer.

Dans le journal, les scientifiques ont d'abord calculé les séquences d'acides aminés de ces protéines anciennes en utilisant la plus grande base de données de séquences disponible à ce jour et la bioinformatique. Ils ont ensuite fabriqué ces enzymes en laboratoire et caractérisé leurs propriétés biochimiques.

Ils ont découvert que les kinases les plus anciennes (environ 1,5 milliard d'années) utilisent déjà l'autophosphorylation pour leur régulation. Cela a du sens d'un point de vue évolutif puisque le processus n'a besoin que de sa propre machinerie catalytique.

La régulation allostérique plus sophistiquée, par liaison à une seconde protéine, commence il y a environ 1 milliard d'années avec l'apparition de ce partenaire, TPX2.

Étonnamment, les scientifiques ont découvert que contrairement à l'opinion commune, il n'y a pas de coévolution - des changements réciproques chez les deux partenaires le long de la trajectoire évolutive - mais plutôt que toute l'interphase de leur interaction reste constante pendant 1 milliard d'années. En d'autres termes, ils ont découvert que la co-conservation était une contrainte évolutive extrêmement forte.

Mais qu'est-il arrivé à l'activation allostérique ? Cette régulation avancée évolue progressivement sur 1 milliard d'années conduisant à la plus forte activation allostérique dans notre kinase humaine. Les chercheurs ont découvert que son mécanisme est l'évolution d'un réseau allostérique sophistiqué qui s'étend sur l'ensemble de la kinase depuis le site de liaison du TPX2 à l'autre côté de la protéine.

Les découvertes de Kern ont des implications de grande envergure pour comprendre l'évolution de la complexité des créatures extrêmement primitives à l'espèce humaine, et pour de nouvelles approches du traitement du cancer en tirant parti des réseaux allostériques nouvellement découverts dans nos protéines modernes.