Les scientifiques de l'EPFL ont développé une méthode informatique de modélisation et de conception d'allostères de protéines qui permet l'ingénierie précise et rationnelle et même la réaffectation des récepteurs cellulaires. La méthode peut être un outil important pour le développement de médicaments.

Appelé le "deuxième secret de la vie, " l'allostère est l'un des processus les plus fondamentaux de la biologie et a été au centre des préoccupations des scientifiques de tout le spectre des sciences de la vie, de la biologie fondamentale au développement de médicaments.

Mais qu'est-ce que l'allostère ? Dans la danse sans fin de la régulation à l'intérieur de la cellule, L'allostère est le processus par lequel les protéines - et d'autres molécules biologiques - peuvent réguler indirectement l'activité d'autres biomolécules comme les récepteurs.

La clé ici est « indirectement ». Normalement, les protéines et autres ligands vont se lier à leur molécule cible, par exemple. un récepteur ou une enzyme, sur une région principale appelée « site actif ». Une fois lié, le ligand déclenche un domino biochimique qui entraîne un effet particulier.

Mais en allostère, les ligands se lient aux enzymes ou aux récepteurs sur des sites autres que le site actif, et provoquer des effets différents. Par exemple, la liaison allostérique peut réduire ou même arrêter complètement l'activité d'un récepteur. L'avantage ici pour des domaines comme le développement de médicaments est que les ligands allostériques n'ont pas à rivaliser pour le site actif, mais exerce plutôt leurs effets à travers une « porte latérale ».

Maintenant, le laboratoire de Patrick Barth à l'Institut de bioingénierie de l'EPFL a développé une méthode informatique pour prédire et même concevoir des fonctions allostériques dans les protéines. Publié dans Nature Chimie Biologie , les scientifiques montrent que leur méthode peut être utilisée pour concevoir de manière prévisible des fonctions de signalisation dans des récepteurs appartenant à la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG).

Les scientifiques ont commencé par des simulations de dynamique moléculaire, une technique informatique qui modélise les mouvements physiques des atomes et des molécules. En utilisant ceci pour modéliser les GPCR, ils ont pu identifier des sites allostériques sur le récepteur de la dopamine, un GPCR dans le système nerveux qui est activé par le neurotransmetteur dopamine. La dopamine est impliquée dans des fonctions telles que le contrôle moteur, motivation, éveil, renforcement, récompense, lactation, satisfaction sexuelle, et des nausées.

Ils ont ensuite appliqué une nouvelle méthode développée en laboratoire qui peut faire évoluer rapidement des séquences protéiques in silico pour des propriétés dynamiques et allostériques spécifiques. Cela a permis aux scientifiques de concevoir des variantes allostériques d'un GPCR :des récepteurs avec de petites différences dans les emplacements de leur structure où les ligands peuvent se lier de manière allostérique.

Ces emplacements sont appelés « micro-interrupteurs » et peuvent modifier tout le comportement du récepteur. « Nous avons pu concevoir de nouveaux micro-interrupteurs d'acides aminés sur ces sites, qui peut reprogrammer des propriétés spécifiques de signalisation allostérique, " dit Barth.

Les chercheurs ont produit pas moins de 36 variantes du récepteur dopaminergique D2, qui régule la flexibilité cognitive chez l'homme et est la cible principale de la plupart des médicaments antipsychotiques. Dans un cas, les scientifiques ont pu entièrement réutiliser le récepteur D2 dans un biocapteur de sérotonine, le rendant essentiellement sensible à un neurotransmetteur entièrement nouveau.

Après avoir lié la sérotonine, le récepteur redessiné a montré des réponses de signalisation puissantes qui correspondaient aux prédictions faites par les scientifiques à l'aide de leur méthode de calcul. Cette précision n'était pas limitée à une seule variante; les chercheurs ont pu prédire les effets de plus d'une centaine de mutations connues sur les activités de signalisation de plusieurs GPCR.

Finalement, il est important de noter que la nouvelle méthode permet ce que les chimistes et les bio-ingénieurs appellent « la conception rationnelle » :une stratégie qui utilise la modélisation informatique pour prédire comment la structure et la dynamique de la nouvelle molécule affecteront son comportement.

"Jusque là, la conception de protéines s'est principalement concentrée sur l'ingénierie de structures protéiques stables et d'interactions dépourvues de dynamique, " dit Barth. " Notre travail démontre le développement et la validation de la première approche informatique qui permet la prédiction et la conception rationnelle des fonctions dynamiques allostériques des protéines; il ouvre la voie à la conception de récepteurs de signalisation aux fonctions précises pour des approches d'ingénierie cellulaire et à la prédiction des effets des variations génétiques sur les fonctions des protéines pour une médecine personnalisée, ainsi que la conception de nouvelles protéines allostériques et de meilleurs médicaments à partir de zéro."