C'est un exploit en préparation depuis trois décennies :les chimistes de l'Université de Harvard ont réalisé ce qu'un nouvel article appelle un « point de repère dans la découverte de médicaments » avec la synthèse totale de l'halichondrine. Connu pour être un puissant agent anticancéreux dans les études sur la souris, et trouvée naturellement dans les éponges de mer, bien que toujours en quantités minuscules, la classe de molécules des halichondrines est si diaboliquement complexe qu'elle n'avait jamais été synthétisée à une échelle significative en laboratoire.

Des chercheurs dirigés par Yoshito Kishi, Morris Loeb professeur de chimie, Émérite , au Département de chimie et de biologie chimique de Harvard, ont maintenant synthétisé des quantités suffisantes de E7130, un candidat médicament de la classe des halichondrines, permettre pour la première fois des études rigoureuses de son activité biologique, propriétés pharmacologiques, et efficacité, tous menés en collaboration avec des chercheurs de la société pharmaceutique japonaise Eisai.

La molécule a connu un développement inhabituellement rapide et est déjà testée dans un essai clinique de phase I au Japon, sous une licence de l'Office of Technology Development (OTD) de Harvard à Eisai. La société espère commencer un deuxième essai clinique aux États-Unis en temps voulu.

Les résultats du Kishi Lab, conduit à l'achèvement par une intense, collaboration de recherche de trois ans avec Eisai, sont publiés aujourd'hui dans Rapports scientifiques , une revue Nature en libre accès. L'article rapporte la synthèse totale de la molécule d'halichondrine très puissante E7130 - 11,5 grammes de celle-ci, avec une pureté de 99,81 % et caractérise son mode d'action. Dans les études précliniques, l'équipe de recherche l'a identifié non seulement comme un inhibiteur de la dynamique des microtubules, comme cela a été reconnu précédemment, mais aussi comme nouvel agent pour cibler le microenvironnement tumoral.

« Nous avons consacré des décennies à la recherche fondamentale et fait des progrès très spectaculaires, " dit Kishi, dont le laboratoire a, depuis 1978, a reçu un soutien important et durable du National Cancer Institute (NCI) des National Institutes of Health pour étudier la synthèse de produits naturels.

La structure de la molécule E7130 complète dérivée par synthèse totale est particulièrement difficile à répliquer car elle possède 31 centres chiraux, points asymétriques qui doivent chacun être correctement orientés. En d'autres termes, il y a environ 4 milliards de façons de se tromper.

Lorsque le produit naturel a été identifié pour la première fois il y a 33 ans par des chercheurs japonais, il a suscité un intérêt immédiat. "À ce moment-là, ils ont réalisé que les halichondrines semblaient extrêmement puissantes, " se souvient Takashi Owa, Doctorat., Chief Medicine Creation Officer et Chief Discovery Officer pour le groupe d'activités oncologie d'Eisai, et co-auteur de l'article. Heures supplémentaires, Les enquêteurs du NCI en testant de minuscules quantités ont reconnu qu'il affectait la formation de microtubules, qui sont essentiels à la division cellulaire. "En raison de la structure très unique du produit naturel, beaucoup de gens se sont intéressés au mode d'action, et les investigateurs voulaient faire une étude clinique, " Owa explique, "mais un manque d'approvisionnement en médicaments les a empêchés de le faire. Ainsi, 30 ans se sont écoulés, très malheureusement, mais le professeur Kishi est un pionnier dans ce domaine."

Au cours des années, les méthodes avancées de synthèse convergente Kishi Lab, qui permet d'assembler des molécules complexes à partir de sous-unités, plutôt que construit linéairement. Une autre nouveauté, maintenant connue sous le nom de réaction de Nozaki-Hiyama-Kishi, protégeaient les groupes fonctionnels hautement réactifs lors de leur assemblage. Et en 1992, Kishi et ses collègues ont réalisé la première synthèse totale d'une molécule d'halichondrine (halichondrine B). Le processus nécessitait une séquence de plus de 100 réactions chimiques et produisait un rendement global inférieur à 1 %. C'était une réalisation majeure, cependant, et une version simplifiée de cette molécule, éribuline, est devenu un médicament pour traiter le cancer du sein métastatique et le liposarcome, maintenant commercialisé par Eisai. Depuis, Le laboratoire de Kishi s'est engagé dans la recherche fondamentale sur la synthèse organique, y compris la découverte et le développement de nouvelles réactions utilisables à un stade avancé de la synthèse.

« En 1992, il était impensable de synthétiser une quantité-gramme d'halichondrine, " Kishi dit, "mais il y a trois ans nous l'avons proposé à Eisai. La synthèse organique a avancé à ce niveau, même avec une complexité moléculaire qui était intouchable il y a plusieurs années. Nous sommes très heureux de voir que nos découvertes en chimie fondamentale ont maintenant permis de synthétiser ce composé à grande échelle. »

"C'est une réalisation vraiment sans précédent de synthèse totale, un spécial, " dit Owa. " Personne n'a été capable de produire des halichondrines sur une échelle de 10 grammes - un milligramme, c'est ça. Ils ont réalisé une synthèse totale remarquable, nous permettant de lancer un essai clinique de l'E7130."

Les équipes Rapports scientifiques document décrit les résultats d'études menées in vitro et in vivo, dans des modèles animaux, qui mettent en lumière le mode d'action complexe de la molécule. L'équipe a montré que E7130 peut augmenter les cellules endothéliales intratumorales CD31-positives et réduire les fibroblastes associés au cancer alpha-SMA-positifs, composants du microenvironnement tumoral qui peuvent être impliqués dans la transformation en malignité.

« L'expertise du professeur Kishi nous a fourni une opportunité unique et passionnante de tester la molécule dans nos systèmes, " dit Owa. " Je n'ai jamais connu ce genre de très efficace et rapide, collaboration réussie. Une collaboration de trois ans seulement a permis de passer du stade de la découverte au développement clinique d'une molécule aussi complexe, ayant un mécanisme et un mode d'action très uniques. Pour moi, c'est une sorte d'antécédents dans le développement de médicaments."

« La collaboration entre les scientifiques d'Eisai et de Harvard est un exemple de collaboration réussie entre les universités et l'industrie pour accélérer le développement d'une nouvelle classe de thérapies susceptibles de répondre à d'importants besoins médicaux non satisfaits. " dit Vivian Berlin, Directeur général des partenariats stratégiques à Harvard OTD. « L'esprit de collaboration et la transparence de la relation ont énormément contribué à la réussite du projet.

"Sans OTD, " Owa ajoute, "cette collaboration n'aurait jamais pu avoir lieu. Harvard OTD a été un noyau pour faire le lien entre l'industrie et les chercheurs de Harvard, et faciliter les discussions sur la façon de construire une relation gagnant-gagnant. »