Une équipe de chercheurs comprenant la faculté d'ingénierie de Northwestern a élargi la compréhension de la façon dont les coques virales s'auto-assemblent, une étape importante vers le développement de techniques qui utilisent des virus comme véhicules pour administrer des médicaments et des thérapies ciblés dans tout le corps.

En effectuant plusieurs substitutions d'acides aminés, les chercheurs ont découvert des cas d'épistasie, un phénomène dans lequel deux changements produisent un comportement différent du comportement que chaque changement provoque individuellement.

« Nous avons trouvé des cas où deux modifications distinctes d'un seul acide aminé ont provoqué la rupture de la coque du virus ou une instabilité réelle, mais faire les deux changements ensemble a produit une structure stable qui a fonctionné mieux que jamais, " a déclaré Danielle Tullman-Ercek, professeur agrégé de génie chimique et biologique à la McCormick School of Engineering.

L'article intitulé "Evaluation expérimentale de la coévolution dans une particule auto-assemblante, " a été publié dans le numéro imprimé du 19 mars de Biochimie . Tullman-Ercek a été l'auteur co-correspondant de l'article avec son collaborateur Matthew Francis, professeur de chimie à l'Université de Californie à Berkeley.

Le travail s'appuie sur des recherches antérieures dans lesquelles Tullman-Ercek et ses collaborateurs ont développé une nouvelle technique, appelé SyMAPS (Systematic Mutation and Assembled Particle Selection), pour tester les variations d'une protéine utilisée par un virus bactérien appelé le bactériophage MS2. En substituant les acides aminés un à la fois le long de la chaîne protéique MS2, l'équipe a pu étudier comment l'échafaudage du virus a été affecté par les différentes combinaisons, y compris quels changements ont préservé la structure de la coque ou l'ont brisée.

Les dernières recherches s'appuient sur les progrès de l'équipe en utilisant SyMAPS pour analyser plusieurs changements d'acides aminés dans la particule MS2, une exigence pour manipuler efficacement les coques de virus à l'avenir, dit Tullman-Ercek. Les chercheurs ont étudié chaque double combinaison d'acides aminés le long d'une boucle polypeptidique située dans l'échafaudage MS2 et mesuré comment l'échafaudage du virus était affecté.

Un facteur produisant l'épistasie était d'équilibrer les charges d'acides aminés qui ont été substituées, dit Tullman-Ercek, membre du Centre de biologie synthétique de Northwestern. Échanger deux acides aminés chargés positivement, par exemple, fait repousser et briser la particule, mais équilibrer un seul changement d'acide aminé positif avec une charge négative séparée a compensé le changement et préservé la stabilité.

"Cela ressemblait à un effet imprévisible, mais si vous regardez les tendances globales des données, nous avons appris que la charge est vraiment importante pour maintenir l'équilibre, "                                                                              . mais nous revenions sans cesse sur ce problème d'équilibrage des charges."

L'équipe prévoit d'étendre les tests pour déterminer si les comportements trouvés dans la particule MS2 s'appliquent à des virus similaires.

"Il faut des années pour optimiser chaque composant d'un échafaudage de virus, ", a déclaré Tullman-Ercek. "Nous essayons de réduire le temps nécessaire pour optimiser le véhicule de livraison en apprenant les règles de son assemblage afin que nous puissions éventuellement en construire un à partir de zéro."

Selon sa fonction ou sa destination finale dans le corps, les échafaudages de virus nécessitent des propriétés de conception uniques. Un virus déployé dans le cerveau pour traiter une tumeur, par exemple, peut avoir besoin d'une plus grande stabilité dans sa forme que celle envoyée aux poumons. Plus les règles de conception sont générales, la plus grande variété de particules peut être construite et déployée à l'avenir.

« Si nous devons optimiser le véhicule de livraison pour chaque cas individuel, il faudra des décennies pour progresser, il est donc important de déterminer les règles sous-jacentes, " dit-elle. " C'est un projet de science fondamentale, mais cela a le potentiel d'avoir un impact réel sur la conception de nombreuses thérapies futures. »

Les informations ont également incité l'équipe à se demander comment leur stratégie peut être couplée à ce qui est déjà connu - et inconnu - sur l'évolution.

« En évolution, les changements se construisent les uns sur les autres, " a déclaré Tullman-Ercek. " Nous effectuons ces changements délibérément dans notre laboratoire, ce qui fait se demander comment la nature atteint ces états épistatiques avec des combinaisons qui produiraient à elles seules des résultats négatifs. Nous voulons construire ceci pour la livraison de médicaments, mais les résultats soulèvent des questions intéressantes sur la façon dont les changements sont optimisés dans la nature pour commencer."