Des chercheurs des départements de chimie et de biologie de l'Université de Constance ont acquis de nouvelles connaissances fondamentales sur la dégradation de l'acide aminé lysine, des oncométabolites cancérigènes en tant que produits intermédiaires

En réalité, ils cherchaient une enzyme spécifique. Ce qu'ils ont trouvé est quelque chose de si fondamental que leurs nouvelles découvertes pourraient bien se retrouver dans les manuels. On fait référence ici à l'acide aminé lysine, qui est un élément important des protéines. Chez les bactéries et de nombreux autres organismes, la lysine génère de l'énergie lors de la dégradation. "Nous pensions qu'il n'y avait plus rien à découvrir dans ce domaine. Puis il nous est venu à l'esprit que pour de nombreuses bactéries jusqu'à présent, rien n'est connu sur la façon dont la lysine est dégradée, " dit le professeur Jörg Hartig, biochimiste au Département de chimie de l'Université de Constance.

Cela vaut même pour l'organisme qui est de loin le plus étudié :la bactérie Escherichia coli, en bref E. coli – l'organisme modèle de la microbiologie. Les résultats du travail collaboratif mené par les chercheurs du Département de chimie et du Département de biologie de l'Université de Constance se trouvent dans le numéro actuel de Communication Nature , 29 novembre 2018.

La dégradation de la lysine était jusqu'à présent inconnue chez de nombreuses bactéries. La nouvelle voie découverte par Jörg Hartig et ses deux doctorants Sebastian Knorr et Malte Sinn a comblé cette lacune de connaissances. "C'est une voie complètement nouvelle qui suit un itinéraire jusqu'ici inconnu, " dit le biochimiste Hartig. À ce jour, la lysine était considérée comme l'un des deux acides aminés pour lesquels le sucre ne peut pas être obtenu directement à partir de leur voie de dégradation. Il était considéré comme uniquement cétogène au lieu de glucogénique. Cela signifie que les précurseurs du métabolisme des acides gras sont obtenus lors de la dégradation. Les lipides peuvent être synthétisés à partir de cela, par exemple. Cependant, la synthèse de sucres à partir de simples blocs de construction est très importante pour le métabolisme.

Des découvertes importantes ont été obtenues en décrivant les différentes étapes de dégradation :Les scientifiques de Constance, y compris les biologistes Professeur Olga Mayans et Dr. David Schleheck, ont pu identifier le glutarate et l'hydroxyglutarate comme produits métaboliques, entre autres. Les chercheurs ont maîtrisé la caractérisation structurelle de l'enzyme clé glutarate hydroxylase en résolvant la structure cristalline. Ils ont également pu montrer que l'oxydation de l'hydroxyglutarate en produit métabolique central α-cétoglutarate est couplée à la chaîne respiratoire. Par dessus tout, cependant :Avec le succinate comme point final de la voie métabolique, ils ont pu prouver pour la première fois que la lysine peut être dégradée de manière glucogénique. Jörg Hartig résume :« La voie de dégradation que nous avons découverte est la toute première à dégrader la lysine en un composé glucogénique.

Le composé hydroxyglutarate, qui n'avait pas été décrit auparavant comme intermédiaire métabolique, peut agir comme un oncométabolite chez l'homme. Cela signifie qu'il peut s'accumuler dans certaines formes de cancer et favoriser la croissance tumorale. Que l'hydroxyglutarate puisse jouer un rôle dans le cancer déjà au stade de développement est un sujet de discussion. « Si la détoxification de ce composé est perturbée, alors cela pourrait contribuer au développement du cancer, " dit Malte Sinn. A ce jour, les scientifiques n'étaient au courant d'aucun rôle spécifique pour cet oncométabolite. Il était considéré comme un déchet métabolique. "Nous avons découvert qu'au moins dans de nombreuses bactéries, ce n'est pas simplement un déchet mais une partie d'une voie, " dit Hartig. Cela fait de l'hydroxyglutarate un produit intermédiaire.

Outre leur rôle dans le cancer, le glutarate et l'hydroxyglutarate jouent un rôle important dans certaines maladies neurodégénératives héréditaires. Si les mécanismes de détoxification des produits métaboliques sont déjà défectueux dans le génome, ces substances s'accumulent en conséquence, entraînant des troubles neurologiques dès l'enfance. Les scientifiques peuvent imaginer que via des organismes comme E. coli, qui sont capables d'effectuer cette voie de dégradation dans l'intestin, ces produits métaboliques pénètrent dans les cellules humaines et doivent y être éliminés. Sebastian Knorr souligne que la recherche accorde de plus en plus d'attention à l'interrelation entre les bactéries qui colonisent l'intestin et les humains. "Nos résultats justifient un regard neuf sur de tels processus. Peut-être trouverons-nous plus de liens."