Les facteurs de croissance sont des ligands qui jouent un rôle important dans le corps - ils sont responsables de la régénération des tissus, cicatrisation des plaies, et le maintien et la croissance des cellules. Stimuler les voies dépendantes des facteurs de croissance est donc une stratégie thérapeutique importante pour favoriser la régénération des tissus due aux blessures et aux maladies. L'utilisation de substituts synthétiques de facteurs de croissance est la principale méthode pour stimuler artificiellement les voies souhaitées. Cependant, les substituts synthétiques ne sont souvent pas aussi efficaces et complets pour induire les changements biologiques requis. Kunio Matsumoto de l'Université de Kanazawa et ses collègues ont récemment créé un substitut à l'un de ces facteurs de croissance, qui produit une réponse biologique comparable.

Le facteur de croissance des hépatocytes (HGF) se lie à et active un récepteur appelé MET (Fig. 1). En d'autres termes, Le HGF est un ligand natif du récepteur MET. Le récepteur MET est une protéine transmembranaire. Lors de la liaison extracellulaire de HGF à la région extracellulaire de MET, l'appariement des récepteurs (appelé « dimérisation ») se produit, qui permet la modification chimique intracellulaire des récepteurs (appelée « phosphorylation »). Cette phosphorylation du récepteur signifie l'activation du récepteur, qui déclenche l'activation des voies de transduction du signal biologique intracellulaire, conduisant à une variété de réponses biologiques dans les cellules.

Pour imiter les actions de HGF, les chercheurs ont créé une molécule de peptide macrocyclique (aMD5-PEG11) qui active le récepteur MET (figure principale). Cette molécule est composée de deux peptides macrocycliques chimiquement réticulés. De telles molécules cycliques ont une structure flexible et peuvent se lier et activer la MET. Par ailleurs, aMD5-PEG11 s'amarre à une région de MET différente de celle de HGF ; L'aMD-PEG11 et le HGF n'étaient donc pas en concurrence directe pour le MET et s'annulaient mutuellement. On a ensuite évalué si aMD-PEG11 induisait également ces changements structurels dans deux types de cellules humaines différentes. aMD-PEG11 a induit le même degré de couplage/dimérisation et de phosphorylation du récepteur MET dans une capacité comparable à HGF.

Si les changements structurels induits par HGF et aMD5-PEG11 étaient similaires, mais les effets biologiques étaient-ils similaires, trop? L'activation du MET par le HGF induit la migration des cellules. Cette migration a également été observée par aMD-PEG11. L'activation de MET par HGF entraîne également l'activation d'autres protéines de signalisation telles que AKT et ERK. aMD-PEG11 a également eu des effets comparables sur l'activation de ces molécules. Ces effets ont été annulés lorsqu'un inhibiteur spécifique du MET a été ajouté, indiquant que ces effets étaient certainement les résultats de l'activation MET induite par aMD-PEG11 ou HGF.

L'activation d'un ensemble de gènes est responsable de fonctions biologiques spécifiques. Lorsque les gènes activés par aMD-PEG11 et HGF ont été respectivement analysés au cours de la tubulogenèse 3-D dans des cellules rénales humaines induites par aMD5-PEG11 et HGF, les changements dans les profils d'expression génique se chevauchaient largement et étaient comparables entre HGF et aMD5-PEG11. Parce que la tubulogenèse 3-D par HGF dans les cellules rénales implique la construction/le développement et la reconstruction/régénération d'un rein fonctionnel, la capacité comparable entre HGF et aMD5-PEG11 à induire des profils d'expression génique suggère que aMD5-PEG11 peut faciliter la régénération du rein dans un potentiel comparable à HGF (Fig. 2).

Plusieurs facteurs de croissance ont été utilisés comme médicaments biologiques fabriqués par production de protéines recombinantes. Cette étude a rapporté un ligand artificiel synthétique qui a induit des effets chimiques et biologiques équivalents à un ligand naturel. Non seulement les ligands artificiels sont relativement moins chers à produire, mais souvent leur plus petite taille conduit à une plus grande perméabilité dans le corps. "Les agonistes artificiels des récepteurs MET tels que les peptides macrocycliques ont le potentiel d'être développés en tant que nouveaux médicaments biologiques fabriqués par synthèse chimique, " conclut l'équipe. Outre les facteurs de croissance, cette stratégie peut être appliquée à de nombreux types de ligands.