Des scientifiques de l'Université de Bristol ont révélé les secrets de la cascade de formation de porte-clés dans la biosynthèse d'un antibiotique utilisé dans le monde entier. Ils espèrent que leurs découvertes pourraient conduire au développement d'antibiotiques aux propriétés améliorées et de nouveaux biocatalyseurs pour la synthèse propre et efficace de molécules importantes en médecine.

Avec le problème répandu de l'augmentation de la résistance aux antibiotiques existants, il existe un besoin urgent de découvrir et de développer de nouveaux moyens rentables de lutter contre les infections bactériennes.

La mupirocine est un antibiotique largement utilisé comme traitement topique des infections cutanées bactériennes telles que l'impétigo. Il est produit commercialement à l'aide du micro-organisme Pseudomonas fluorescens qui a développé une machinerie biosynthétique complexe pour produire la molécule finale assemblée sur le cycle à 6 chaînons tétrasubstitué essentiel à l'activité antibiotique.

Maintenant, scientifiques de BrisSynBio, un centre de recherche financé par le BBSRC et l'EPSRC à l'Université de Bristol, ont révélé pour la première fois une cascade de réactions enzymatiques qui génère sélectivement ce cycle à 6 chaînons à partir d'un matériau de départ linéaire complexe.

L'étude multidisciplinaire, décrit dans Catalyse naturelle aujourd'hui (26 novembre), montre que l'enzyme MupW est responsable d'une transformation chimiquement difficile pour donner un nouvel intermédiaire dont une deuxième enzyme, MupZ, se convertit ensuite en cycle à 6 chaînons. Sans MupZ (qui forme lui-même de beaux cristaux hexagonaux, montré dans l'image), un cycle à 5 chaînons est produit qui n'a pas d'activité antibiotique.

Ce dernier travail s'appuie sur des recherches antérieures menées par le professeur Tom Simpson FRS de Bristol et le professeur Chris Thomas de l'Université de Birmingham.

Le professeur Matt Crump de la School of Chemistry était l'un des nombreux superviseurs qui ont travaillé sur l'étude. Il a déclaré:"Ce travail sert d'exemple de l'importance de la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) dans les études chimiques et biochimiques. L'accès au spectromètre RMN 700 MHz, financé par BrisSynBio, a permis l'identification d'intermédiaires clés dans la voie et ouvre des opportunités futures en biologie synthétique qui ne pourraient pas être atteintes sans la sensibilité d'une instrumentation de pointe. »

Cette cascade de réactions serait difficile (sans doute impossible !) à réaliser en utilisant la méthodologie de synthèse existante et l'équipe étudie actuellement ces biocatalyseurs pour préparer des analogues plus stables du composant actif de l'antibiotique mupirocine.

Professeur Chris Willis, de l'École de chimie qui a conjointement dirigé l'étude, a déclaré :« Cette percée importante a été réalisée grâce à un effort d'équipe interdisciplinaire comprenant des chercheurs postdoctoraux et des étudiants de troisième cycle talentueux ici à Bristol dans le cadre d'un voyage qui comprenait la biologie structurelle, la chimie synthétique et analytique en parallèle avec la modélisation moléculaire pour dévoiler une transformation globale non rapportée auparavant pour cette famille d'enzymes."

Le Dr Paul Race et le Dr Marc van der Kamp de l'école de biochimie de Bristol faisaient également partie de l'équipe de supervision chargée de l'étude, qui a été financé par le BBSRC et l'EPSRC via le Bristol Centre for Synthetic Biology.