Lorsque vous prenez une bouteille d'acétaminophène, vous cherchez peut-être à soulager un mal de tête. Mais si vous prenez plus que ce qui est recommandé, le médicament peut endommager votre foie.

C'est parce que lorsqu'un composant du médicament - une sous-structure appelée aniline - se décompose dans le foie, il peut produire des métabolites toxiques. Maintenant, Des chercheurs de l'Université du Michigan ont développé un nouveau bloc de construction qui peut servir d'alternative plus sûre pour le développement de nouveaux médicaments.

L'industrie pharmaceutique utilise couramment les anilines comme base pour le développement de nouvelles thérapies médicamenteuses. Mais la façon dont le foie métabolise de nombreuses thérapies médicamenteuses contenant des anilines peut provoquer des effets secondaires toxiques. Par exemple, une surcharge du foie avec de l'acétaminophène peut provoquer une insuffisance hépatique. D'autres médicaments peuvent déclencher une réponse immunitaire nocive dans le corps en raison du métabolisme indésirable.

"L'aniline est une structure commune qui est facile à faire, " a déclaré Corey Stephenson, U-M professeur de chimie. "Le problème avec les anilines, c'est qu'elles sont facilement métabolisées par notre foie, et cela peut créer des problèmes. Nous voulons que nos médicaments soient métabolisés, mais pas d'une manière qui les amène à avoir des effets toxiques."

Les recherches de Stephenson et de son équipe sur le développement d'un bloc de construction plus sûr ont commencé comme un désir d'explorer des moyens d'utiliser la lumière visible pour conduire des réactions chimiques. L'équipe a commencé à étudier des structures appelées aminocyclopropanes, dans l'espoir de les convertir en composés plus complexes et plus précieux.

L'équipe a reconnu le potentiel de convertir les aminocyclopropanes en un composé différent, un 1-aminonorbornane, qui est plus complexe et traditionnellement très difficile à synthétiser. L'équipe de recherche s'est également rendu compte que ces 1-aminonorbornanes pourraient être très utiles pour découvrir de nouvelles pistes médicamenteuses.

Le bénéfice? Les 1-aminonorbornanes ne semblent pas être métabolisés de manière nocive par les enzymes hépatiques.

"Nous avons réalisé que nous pouvons utiliser ces noyaux d'aminonorbornane comme substitut d'une aniline, " dit Daryl Staveness, un chercheur postdoctoral U-M et membre de l'American Cancer Society. "D'habitude, les sociétés pharmaceutiques devront reconcevoir les médicaments qui l'utilisent pour éviter cet événement d'oxydation. Mais en utilisant des aminonorbornanes, nous n'avons pas à nous soucier de ces problèmes de traitement métabolique."

Le processus utilisé par l'équipe pour convertir les aminocyclopropanes en structures bénéfiques de 1-aminonorbornane présente un autre avantage :parce que la réaction nécessaire pour produire la molécule est alimentée par la lumière visible, les 1-aminonorbornanes peuvent être produits à moindre coût, durablement et à grande échelle.

"C'est pas cher. C'est doux, " a déclaré Taylor Sodano, co-auteur et étudiant diplômé de l'UM. " En utilisant des approches chimiques traditionnelles, Les 1-aminonorbornanes étaient auparavant difficiles à synthétiser, nécessitant des séquences de réactions inefficaces et forçant des conditions inflexibles. Maintenant, nous pouvons le faire en une seule étape à température ambiante, en utilisant la lumière visible et des conditions respectueuses de l'environnement."

Pour produire des 1-aminonorbornanes, l'équipe a employé un photocatalyseur pour exécuter la transformation souhaitée. Les catalyseurs sont des composés qui facilitent une réaction chimique, et dans le cas de la catalyse photoredox, la marque spéciale de photochimie utilisée par l'équipe, les catalyseurs fonctionnent en utilisant l'énergie de la lumière visible pour transporter des électrons entre les molécules.

Lorsque Sodano et Staveness mélangent leur photocatalyseur avec un aminocyclopropane et exposent la solution à des lumières LED, le catalyseur prend un électron de l'aminocyclopropane, initier le processus qui produit le 1-aminonorbornane, auquel il manque encore son électron. Le catalyseur redonne alors l'électron pour terminer la réaction. Rien d'autre à ajouter que la lumière, rendant ce processus exceptionnellement inoffensif pour l'environnement.

La co-auteure de l'étude, Klarissa Jackson, de l'Université Lipscomb, a étudié l'innocuité des 1-aminonorbornanes. Elle a appliqué les composés à des fragments de foie contenant les enzymes qui métabolisent généralement les composés médicamenteux. Elle a découvert que lorsque les enzymes dégradaient les 1-aminonorbornanes, le processus n'a pas produit les métabolites nocifs qui résultent des anilines.

"Les gens s'efforcent toujours de produire des médicaments plus sûrs et meilleurs, et ce dont nous avons besoin d'un point de vue chimique, ce sont plus d'outils pour le faire, " dit Stephenson. " De plus, nous pouvons combiner la durabilité avec ces nouveaux outils, vous obtenez donc à la fois un moyen respectueux de l'environnement de produire ces composés, et les produits finaux ont le potentiel d'avoir des implications sur la santé humaine."