Certaines formes graves de leucémie se développent parce que les protéines au niveau épigénétique perdent leur fonction régulatrice. Maintenant, dans une large collaboration internationale, Des chercheurs britanniques ont identifié des molécules capables d'inhiber efficacement les protéines dérégulées. Dans la revue Angewandte Chemie , les chercheurs rapportent la découverte, conception, et le test de médicaments potentiels au niveau cellulaire. Les résultats ont ouvert la voie à de nouvelles expériences biologiques et approches de traitement du cancer à l'avenir.

Pour réguler l'expression des gènes, les cellules utilisent des signaux chimiques pour marquer l'ADN et les histones autour desquelles l'ADN est enroulé. Ce contrôle de l'expression des gènes est appelé épigénétique, et les troubles de la régulation épigénétique se sont avérés cruciaux pour certains types de développement du cancer. Par exemple, la leucémie myéloïde aiguë—un type de cancer grave dans lequel les cellules sanguines myéloïdes se développent rapidement et anormalement et s'accumulent dans la moelle osseuse et le sang—se développe lorsque les protéines qui lisent les marques épigénétiques deviennent sérieusement dérégulées. Les protéines de lecture reconnaissent les résidus de lysine modifiés, un acide aminé qui fait partie des queues d'histone, et déclencher des programmes d'expression génique inducteurs de leucémie.

Cependant, les protéines dérégulées peuvent également être traitables. Les médicaments se liant spécifiquement à ces protéines, en particulier leurs domaines protéiques de liaison à la lysine, pourrait prévenir l'apparition de la leucémie au niveau épigénétique. Ces médicaments - de petites molécules imitant les lysines modifiées - sont ciblés par Paul Brennan et Oleg Fedorov de l'Université d'Oxford, ROYAUME-UNI, et collègues. Pour identifier les candidats potentiels, les scientifiques ont d'abord examiné une bibliothèque de composés chimiques pour leur capacité à se lier aux domaines modifiés de liaison à la lysine, appelés domaines YEATS.

Le dépistage a donné lieu à un premier résultat, qui était une petite molécule avec un motif benzimidazole central, comme l'ont rapporté les scientifiques. Les benzimidazoles sont des médicaments bien établis en chimie médicinale qui sont composés de benzène fusionné et de cycles aromatiques azotés. A partir du dérivé de benzimidazole identifié, les chercheurs ont systématiquement modifié la structure pour améliorer la liaison et rendre la molécule plus stable. Après avoir testé vigoureusement un ensemble de deux cents molécules, ils se sont retrouvés avec un inhibiteur moléculaire puissant et stable, qui liaient très étroitement deux protéines contenant les domaines YEATS. Dans divers essais, les chercheurs ont testé son activité vis-à-vis des protéines dérégulées et caractérisé le mode de liaison spécifique de YEATS.

Les auteurs ont souligné que leur découverte était le premier rapport sur un inhibiteur sélectif et puissant des facteurs épigénétiques favorisant la leucémie myéloïde aiguë. Ce cancer progresse rapidement et est généralement mortel en quelques semaines ou mois s'il n'est pas traité. Les alternatives à la chimiothérapie restent rares et de nouvelles approches thérapeutiques sont désespérément recherchées. Il a en outre été souligné que cette connaissance détaillée du mode de liaison sera un point de départ prometteur pour la poursuite du développement de médicaments dans le traitement du cancer.